ISSN 2308-9113

О журнале | Редколлегия | Редсовет | Архив номеров | Поиск | Авторам | Рецензентам | English

[ «МЕДИЦИНА» № 4, 2021 ]

Патофизиологические механизмы отека головного мозга при диабетическом кетоацидозе в детской практике


Быков Ю. В.
к.м.н., ассистент, кафедра анестезиологии, реаниматологии и скорой медицинской помощи1; врач-анестезиолог-реаниматолог2
Батурин В. А.
д.м.н., профессор, заведующий, кафедра клинической фармакологии с курсом ДПО1



1Ставропольский государственный медицинский университет, Россия, г. Ставрополь
2Детская городская клиническая больница им. Г.К. Филиппского, Россия, г. Ставрополь

Автор для корреспонденции: Быков Юрий Витальевич; e-mail: yubykov@gmail.com. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Аннотация

Диабетический кетоацидоз (ДКА) – частое осложнение сахарного диабета 1 типа у детей и подростков. Одной из ведущих причин смертности при данной патологии является отек головного мозга. Это осложнение чаще имеет бессимптомное течение, что затрудняет его диагностику. К основным факторам риска, которые могут вызвать отек головного мозга у детей относят: истинные факторы (низкое парциальное давление углекислого газа, высокие показатели азота мочевины крови, сопутствующая психическая патология и др.) и ятрогенные факторы (большой объём инфузионной терапии, резкое снижение глюкозы крови, введение бикарбоната и др.). Патофизиология данного осложнения до конца не изучена. Среди основных патофизиологических звеньев отека головного мозга у детей на фоне ДКА выделяют нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера, отек астроцитов и нарушение функции клеточных мембран. Немаловажную роль также играет гиперкапния и нарушение осмотического давления. С учетом особенностей у детей и подростков выделяют вазогенный и цитотоксический отек головного мозга при ДКА. Лучшее понимание механизмов развития этого осложнения приведет к повышению качества оказываемой помощи в детской практике.

Ключевые слова

сахарный диабет, диабетический кетоацидоз, отек головного мозга, дети и подростки

pdf-версия, скачать

Актуальность проблемы

Диабетический кетоацидоз (ДКА) является наиболее частым осложнением и ведущей причиной летальности, у детей и подростков с сахарным диабетом (СД) 1 типа [9]. ДКА диагностируется почти у каждого второго ребенка с данной эндокринной патологией [13]. Отек головного мозга (ОГМ) – это редкое, но потенциально смертельное осложнение ДКА у детей с СД 1 типа [11,24]. Классическое определение ОГМ было дано еще в 1967 г. как "патологическое накопление жидкости в области паренхимы головного мозга, которое приводит к повреждению этой жидкостью ткани мозга" [1]. ОГМ, по разным оценкам, возникает примерно от 0,5% до 1% среди всех эпизодов ДКА на фоне СД 1 типа в детском возрасте [10,13,27]. ОГМ у детей и подростков с данной патологией имеет достаточно тяжелую клиническую симптоматику с высоким летальным исходом [30]. Сообщается, что уровень смертности при ОГМ у детей и подростков составляет 20-50%, а у 15-35% выживших детей остаются стойкие пожизненные неврологические нарушения [37]. Однако ОГМ, протекающий бессимптомно или связанный только с незначительными клиническими проявлениями (так называемый "субклинический" ОГМ), на практике встречается гораздо чаще [18,26], особенно во время лечения ДКА, как результат неадекватной интенсивной терапии [15,18,30]. Зачастую "субклинический" ОГМ может быть подтвержден только данными МРТ или КТ у детей с ДКА [13]. С учетом распространенности ОГМ у детей с СД 1 типа, целью данного обзора было осветить вопросы патофизиологических механизмов, которые на данный момент изучены достаточно поверхностно.

Риски развития ОГМ у детей с ДКА

Известно, что частота ОГМ у детей с ДКА выше в группах риска, таких как: дети <5 лет (особенно с впервые выявленными формами СД); пациенты с высокой концентрацией азота мочевины в крови и низким парциальным давлением углекислого газа (pCO2) на момент поступления в стационар [13,27,47]. Кроме того, более высокий риск ОГМ в детской практике при ДКА может быть связан с терапевтическими ошибками, например, в/в введение бикарбоната (что сегодня является абсолютным противопоказанием), избыточным в/в введением жидкости, особенно гипотонических растворов (более 4 л/м2/сут) или в/в введением инсулина в первый час инфузионной терапии [10,13,18,22,28,31,33]. По другим источникам [42], ОГМ при ДКА чаще всего возникает у детей в течение первых 12 часов после начала интенсивной терапии и редко возникает до начала лечения или в конце лечения. К другим факторам риска ОГМ у детей на фоне ДКА относят: исходный pH<7,1, сопутствующая психическая патология, быстрая регидратация (>50 см2 первые 4 ч), резкое снижение гликемии (более 3 ммоль/час) при в/в введении инсулина [7,35]. Однако доказательства того, что ОГМ при ДКА у детей является в первую очередь ятрогенным состоянием, не являются убедительными [13,20,27]. Например, описаны случаи возникновения ОГМ при ДКА без какого-либо лечения [1].

Общие предпосылки для развития ОГМ на фоне ДКА у детей

Доказано, что во время ДКА возникают множественные биохимические и патофизиологические нарушения, включая гипергликемию, кетоз, ацидоз, снижение объема кровотока, гипокапнию и снижение уровня электролитов (в первую очередь калия) [2,14]. Повышенные уровни гормонов (глюкагон, катехоламины, кортизол и гормон роста), стимулируя выработку глюкозы в печени посредством гликогенолиза и глюконеогенеза, приводят к гипергликемии и последующему осмотическому диурезу [41]. Высокий уровень катехоламинов в сочетании с низким уровнем инсулина снижает периферическое поглощение глюкозы тканями [2,41]. Развивается гипокалиемия [2,41]. Снижение объёма циркулирующей крови, уменьшает скорость клубочковой фильтрации, тем самым замедляя клиренс глюкозы и еще больше повышая уровень гликемии в крови [41].

Механизм ОГМ при ДКА

Патофизиология ОГМ в ходе ДКА у детей и подростков еще не конца понятна и плохо изучена [7,13,14,25,43,45,46]. На сегодняшний день существуют три важных патофизиологических звена в развитии ОГМ на фоне ДКА [3,12,15,28,29,38,43,48]:

1) нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ);

2) отек астроцитов (клеток головного мозга);

3) нарушение функции клеточных мембран.

Нарушение ГЭБ представляется наиболее вероятной причиной ОГМ у детей с СД, что позволяет предположить, что ОГМ является результатом начальной внеклеточной гипоперфузии головного мозга еще до начала лечения ДКА и последующей гиперперфузии во время лечения [42]. Эта гипотеза подтверждается тем фактом, что степень обезвоживания и гипервентиляции оказывает большее влияние на ОГМ, чем исходная осмоляльность (то есть осмоль на килограмм растворителя) или изменения осмоляльности сыворотки [47]. Жидкость, окружающая клетки, гораздо более важна в формировании ОГМ, чем осмотический отек самих клеток при ДКА [47].

Гипокапния/гипоксия. Показано, что головной мозг ребенка требует гораздо больше энергии и кислорода, чем головной мозг взрослого человека [5], следовательно, он более склонен к гипоксии [38]. У детей с ДКА часто наблюдается гипокапния как респираторная компенсация метаболического ацидоза [14]. Гипокапния может быть достаточно выражена, с падением уровня pCO2 всего до 5-10 мм. рт. ст. [16]. Исследования, проведенные на животных, а также у детей с другими заболеваниями, показали, что гипокапния может существенно снизить мозговой кровоток, что может вызвать ишемию головного мозга [8,19,40,49]. Не являются исключением дети с СД 1 типа, у которых на фоне гипергликемии и кетоза также снижается церебральный кровоток с параллельной вазоконстрикцией, что вызывает отек клеток головного мозга и последующее церебральное повреждение [13,17,31]. Нормализация показателей CO2 после периода гипокапнии сопровождается уже повышением церебрального кровотока и расширением сосудов [8,34]. Гипоксия еще более усугубляется тем, что головной мозг пациентов с ДКА потребляет кислород из крови менее эффективно, чему здоровых детей, и связь между ОГМ и низким pCO2 может являться причиной выраженной церебральной вазоконстрикции [13,31]. Именно гипокапния, а не гипоксия, также считается причиной когнитивных нарушений и повреждений головного мозга, на фоне СД 1 типа [23]. Показано, что рецепторы возбуждающих аминокислот, например, NMDA, принимают участие в возникновении ОГМ при ишемии (происходит токсическая активация рецепторов NMDA) [21].

Нарушение осмотического давления. Продемонстрирована взаимосвязь между резкими изменениями осмотического давления и ОГМ [7]. Избыточная секреция вазопрессина и наличие в головном мозге осмотически активных веществ, которые вырабатываются в ответ на повышение осмотического давления крови, являются одними из факторов, связанных с развитием ОГМ в детском возрасте на фоне ДКА [7]. ОГМ развивается, когда жидкость перемещается из внеклеточного во внутриклеточное пространство быстрее, чем клетки головного мозга могут адаптироваться к увеличенному внутриклеточному объему [25,45]. Это может произойти, например, при быстрой коррекции гипергликемии, приводящей к острому снижению осмоляльности сыворотки и повышением уровня натрия [25,45]. Другой механизм, лежащий в основе изменения осмотического давления, включает идиогенные осмолы, которые представляют собой осмотически активные вещества, вырабатываемые в клетках головного мозга в периоды внеклеточной гиперосмоляльности для противодействия осмолярному дисбалансу [25,45].

Виды ОГМ на фоне ДКА

Выделяют два основных вида ОГМ у детей с СД 1 типа в период ДКА: вазогенный и цитотоксический.

Вазогенный (или интерстициальный отек). Это патологическое накопление белковых молекул и/или воды в экстрацеллюлярных областях вследствие нарушения ГЭБ [1]. В основе вазогенного отека на фоне ДКА, лежат два пусковых механизма:

1. Ацидоз и эксикоз на фоне ДКА уменьшают перфузию ЦНС и вызывают гипоксию, которая, в свою очередь, повреждает ГЭБ, с последующим высвобождением медиаторов воспаления и усилением мозгового кровотока [6,15,19,38,46,49]. На фоне повреждения ГЭБ, осмоляльность плазмы падает, и происходит перемещение жидкости в головной мозг из-за разницы в значениях осмоляльности между головным мозгом ребенка и периферией (то есть жидкость смещается вдоль градиента осмотического давления) [15, 38].

2. Чрезмерно быстрое введение физиологического раствора во время начального этапа интенсивной терапииувеличивает гидростатическое давление в капиллярах и вытесняет воду в интерстициальное пространство [38].

Цитотоксический отек. Происходит за счет избыточного поступления воды в клетки головного мозга из внеклеточного пространства [1]. В основе цитотоксического отека на фоне ДКА, также лежат два пусковых механизма:

1. В клетках головного мозга присутствуют осмотически активные жидкости (или осмоилиты, ранее назывались идиогенные осмолы) которые предотвращающие дегидратацию этих клеток при острой гипергликемии [13,15,36,44], которые сейчас известны как таурин и миоинозитол [32]. При резком снижении содержания глюкозы в крови эти вещества остаются в клетках головного мозга, что и создает градиент осмотического давления [1]. Осмоляльность плазмы резко снижается, и происходит вытеснение воды из области низкой осмоляльности (плазма) в высокоосмоляльную область (клетки головного мозга) [38].

2. Активация Na+ и H+ обмена после введения в/в инсулина на этапе оказания неотложной помощи. Этот процесс способствует проникновению Na+в клетку и выход H+из клетки [21,38,39,]. Показано, что ионы H+ изначально прочно связаны с клеточными белками и не вносят существенный вклад в осмоляльность [16]. Напротив, ионы Na+, которые перемещаются в клетку существенно увеличивают осмоляльность [16]. Коррекция гипергликемии обычно сопровождается одновременным повышением уровня Na+в сыворотке [45]. Было высказано предположение, что ОГМ более вероятен, когда уровень Na+ в сыворотке повышается более медленными темпами по сравнению со снижением уровня глюкозы, что может происходить, например, при быстрой инфузии гипотонических растворов [13,45].

Заключение

ОГМ – одно из частых осложнений ДКА на фоне СД 1 типа и является специфическим осложнением именно для детского возраста. Большинство проявлений ОГМ у детей и подростков имеет бессимптомное течение и диагностика этого осложнения возможна только при помощи нейровизуализационных методов (МРТ или КТ). Точные патофизиологические механизмы развития ОГМ на фоне СД в детской практике остаются до конца невыясненными. К факторам риска этого осложнения можно отнести младший возраст детей, низкие показатели pCO2, исходный pH<7,1, избыточное в/в введение жидкости, резкое снижение показателей гипергликемии и др. В основе ОГМ у детей и подростков лежат процессы гиперкапнии/гипоксии и изменение осмотического давления, на фоне которых и происходит избыточное поступление воды в клетки головного мозга, на фоне патологических изменений при ДКА. ОГМ на фоне СД 1 тип имеет две патофизиологические разновидности: вазогенный и цитотоксический. Не исключено, что к ОГМ в детской практике могут привести терапевтические ошибки на этапе оказания неотложной помощи. В связи с этим необходимо в первую очередь обратить внимание на опасность бессимптомных вариантов ОГМ. При этом проведение терапии ОГМ должно иметь крайне внимательную тактику.

Список литературы

1. Петряйкина Е.Е., Колтунов И.Е. Отек головного мозга при развитии неотложных и критических состояний у детей и подростков, страдающих сахарным диабетом. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского 2014; 1(93): 95-109.

2. Bartoli E., Bergamasco L., Sainaghi P.P., Guidetti F., Castello L. An improved method to compute the solute and water derangements of hyperglycemia. Eur. J. Appl. Physiol 2007; 102(1): 97-105. doi: 10.1007/s00421-007-0561-1

3. Bohn D., Daneman D. Diabetic ketoacidosis and cerebral edema. Curr. Opin. Pediatr 2002; 14(3): 287-291. doi: 10.1097/00008480-200206000-00001

4. Brown T.B. Cerebral oedema in childhood diabetic ketoacidosis: is treatment a factor? Emergency medicine journal: EMJ 2004; 21(2): 141-4. doi: 10.1136/emj.2002.001578

5. Chugani H.T., Phelps M.E., Mazziotta J.C. Positron emission tomography study of human brain functional development. Ann Neurol 1987; 22(4): 487-97. doi: 10.1002/ana.410220408

6. Close T.E., Cepinskas G., Omatsu T., Rose K.L., Summers K., Patterson E.K. et al. Diabetic ketoacidosis elicits systemic inflammation associated with cerebrovascular endothelial cell dysfunction. Microcirculation 2013; 20(6): 534-43. doi: 10.1111/micc.12053.

7. Collett-Solberg P.F. Diabetic ketoacidosis in children: review of pathophysiology and treatment with the use of the "two bags system". J Pediatr (Rio J) 2001; 77(1): 9-16. doi: 10.2223/jped.103

8. Curley G., Kavanagh B., Laffey J. Hypocapnia and the injured brain: More harm than benefit. Crit Care Med 2010; 38: 1348-1359. doi: 10.1097/CCM.0b013e3181d8cf2b

9. Dunger D.B., Sperling M.A., Acerini C.L., Bohn D.J, Daneman D., Danne T.P. et al. European Society for Paediatric Endocrinology/Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society consensus statement on diabetic ketoacidosis in children and adolescents. Pediatrics 2004; 113(2): e133-40. doi: 10.1542/peds.113.2.e133

10. Edge J.A., Hawkins M.M., Winter D.L., Dunger D.B. The risk and outcome of cerebral oedema developing during diabetic ketoacidosis. Arch. Dis. Child 2001; 85(1): 16-22. doi: 10.1136/adc.85.1.16

11. Glackin S., Metzger D., Hanas R., Chanoine J.P. Is Age a Risk Factor for Cerebral Edema in Children With Diabetic Ketoacidosis? A Literature Review. Can J Diabetes 2020; 44(1): 111-118. doi: 10.1016/j.jcjd.2019.04.013

12. Glaser N. Cerebral edema in children with diabetic ketoacidosis. Curr. Diab. Rep 2001; 1(1): 41-46. doi: 10.1007/s11892-001-0009-7

13. Glaser N., Barnett P., McCaslin I., Nelson D., Trainor J., Louie J.et al. Risk Factors for Cerebral Edema in Children with Diabetic Ketoacidosis. N Engl J Med 2001; 344: 264-269. doi: 10.1056/NEJM200101253440404

14. Glaser N., Bundros A., Anderson S., Tancredi D., Lo W., Orgain M.et al. Brain cell swelling during hypocapnia increases with hyperglycemia or ketosis. Pediatr Diabetes 2014; 15(7): 484-93. doi: 10.1111/pedi.12114

15. Glaser N., Gorges S., Marcin J., Buonocore M., DiCarlo J., Neely E.et al. Mechanism of Cerebral Edema in Children with Diabetic Ketoacidosis. J Pediatr 2004; 145: 164-171. doi: 10.1016/j.jpeds.2004.03.045

16. Glaser N., Marcin J., Wooton-Gorges S., Buonocore M., Rewers A., Strain J.et al. Correlation of Clinical and Biochemical Findings with DKA-related Cerebral Edema in Children using Magnetic Resonance Diffusion Weighted Imaging. J Pediatr 2008; 153: 541-546. doi: 10.1016/j.jpeds.2008.04.048

17. Glaser N., Ngo C., Anderson S., Yuen N., Trifu A., O'Donnell M. Effects of hyperglycemia and effects of ketosis on cerebral perfusion, cerebral water distribution and cerebral metabolism. Diabetes 2012; 61: 1831-1837. doi: 10.2337/db11-1286

18. Glaser N., Wooton-Gorges S., Buonocore M., Marcin J., Rewers A., Strain J.et al. Frequency of Sub-Clinical Cerebral Edema in Children with Diabetic Ketoacidosis. Pediatr Diab 2006; 7: 75-80. doi: 10.1111/j.1399-543X.2006.00156.x

19. Glaser N., Yuen N., Anderson S., Tancredi D., O'Donnell M. Cerebral Metabolic Alterations in Rats with Diabetic Ketoacidosis: Effects of Treatment with Insulin and Intravenous Fluids and Effects of Bumetanide. Diabetes 2010; 59: 702-709. doi: 10.2337/db09-0635

20. Hale P.M., Rezvani I., Braunstein A.W., Lipman T.H., Martinez N., Garibaldi L. Factors predicting cerebral edema in young children with diabetic ketoacidosis and new onset type I diabetes. Acta Paediatr 1997; 86(6): 626-31. doi: 10.1111/j.1651-2227.1997.tb08946.x

21. Hammond P., Wallis S. Cerebral oedema in diabetic ketoacidosis. BMJ 1992; 305(6847): 203-4. doi: 10.1136/bmj.305.6847.203

22. Harris G.D., Fiordalisi I. Physiologic management of diabetic ketoacidemia. A 5-year prospective pediatric experience in 231 episodes. Arch Pediatr Adolesc Med 1994; 148(10): 1046-52. doi: 10.1001/archpedi.1994.02170100044009

23. Hornbein T., Townes B., Schoene R., Sutton J., Houston C. The cost to the central nervous system of climbing to extremely high altitude. N Engl J Med 1989; 321: 1714-1719. doi: 10.1056/NEJM198912213212505

24. Jeziorny K., Waszczykowska A., Barańska D., Szadkowska A., Młynarski W., Zmysłowska A. Can we effectively predict the occurrence of cerebral edema in children with ketoacidosis in the course of type 1 diabetes? – case report and literature review. J Pediatr Endocrinol Metab 2020; 33(2): 319-322. doi: 10.1515/jpem-2019-0440

25. Kabashneh S., Al-Sagri Z., Alkassis S., Shanah L., Ali H. Diabetic Ketoacidosis Complicated by a Brain Death. Cureus 2020; 12(6): e8903. doi: 10.7759/cureus.8903

26. Krane E.J., Rockoff M.A., Wallman J.K., Wolfsdorf J.I. Subclinical brain swelling in children during treatment of diabetic ketoacidosis. N. Engl. J. Med 1985; 312(18): 1147-1151. doi: 10.1056/NEJM198505023121803

27. Lawrence S.E., Cummings E.A., Gaboury I., Daneman D. Population-based study of incidence and risk factors for cerebral edema in pediatric diabetic ketoacidosis. J Pediatr 2005; 146: 688–692. doi: 10.1016/j.jpeds.2004.12.041

28. Levin D.L. Cerebral edema in diabetic ketoacidosis. Pediatr Crit Care Med 2008; 9(3): 320-9. doi: 10.1097/PCC.0b013e31816c7082

29. Levitsky L.L. Symptomatic cerebral edema in diabetic ketoacidosis: the mechanism is clarified but still far from clear. J. Pediatr 2004; 145(2): 149-150. doi: 10.1016/j.jpeds.2004.05.030

30. Long B., Koyfman A. Emergency Medicine Myths: Cerebral Edema in Pediatric Diabetic Ketoacidosis and Intravenous Fluids. J Emerg Med. 2017; 53(2): 212-221. doi: 10.1016/j.jemermed.2017.03.014

31. Mahoney C., Vlcek B., Del Aguila M. Risk factors for developing brain herniation during diabetic ketoacidosis. Pediatr Neurol 1999; 21: 721-727. doi: 10.1016/s0887-8994(99)00079-x

32. McManus M.L., Churchwell K.B., Strange K. Regulation of cell volume in health anddisease. N Engl J Med 1995; 333: 1260-1266.

33. Muir A.B., Quisling R.G., Yang M.C.K., Rosenbloom A.L. Cerebral edema in childhood diabetic ketoacidosis: natural history, radiographic findings, and early identification. Diabetes Care 2004; 27: 1541-1546. doi: 10.2337/diacare.27.7.1541

34. Muizelaar J., Marmarou A., Ward J., Kontos H., Choi S., Becker D. et al. Adverse effects of prolonged hyperventilation in patients with severe head injury: a randomized clinical trial. J Neurosurg 1991; 75: 731-739. doi: 10.3171/jns.1991.75.5.0731

35. Raghupathy P. Diabetic ketoacidosis in children and adolescents. Indian J Endocrinol Metab 2015; 19 (Suppl 1): S55-7. doi: 10.4103/2230-8210.155403

36. Righini A., Ramenghi L., Zirpoli S., Mosca F., Triulzi F. Brain apparent diffusion coefficient decrease during correction of severe hypernatremic dehydration. Am J Neuroradiol 2005; 26: 1690-1694. PMID: 16091515.

37. Rosenbloom A.L. Intracerebral crises during treatment of diabetic ketoacidosis. Diabetes Care 1990; 13(1): 22-33. doi: 10.2337/diacare.13.1.22

38. Shastry R.M., Bhatia V. Cerebral edema in diabetic ketoacidosis. Indian Pediatr 2006; 43(8): 701-8. PMID: 16951433

39. Soleimani M., Sing G. Physiologic and molecular aspects of the Na+/ H+ exchangers inhealth and disease processes. J Invest Med 1995; 43: 419-430.

40. Stocchetti N., Maas A., Chieregato A., van der Plas A. Hyperventilation in head injury: a review. Chest 2005; 127: 1812-1827. doi: 10.1378/chest.127.5.1812

41. Stoner G.D. Hyperosmolar Hyperglycemic State. Am Fam Physician 2017; 96(11): 729-736. PMID: 29431405

42. Szmygel L., Kosiak W., Zorena K., Myśliwiec M. Optic Nerve and Cerebral Edema in the Course of Diabetic Ketoacidosis. Curr Neuropharmacol 2016; 14(8): 784-791. doi: 10.2174/1570159x14666160225155151

43. Tasker R.C., Acerini C.L. Cerebral edema in children with diabetic ketoacidosis: vasogenic rather than cellular? Pediatr Diabetes 2014; 15: 261‐270. doi: 10.1111/pedi.12153

44. Vajda Z., Pedersen M., Doczi T., Sulyok E., Stodkilde-Jorgensen H., Frokiaer J. et al. Effects of centrally administered arginine vasopressin and atrial natriuretic peptide on the development of brain edema in hyponatremic rats. Neurosurgery 2001; 49: 697–705. doi: 10.1097/00006123-200109000-00031

45. Varela D., Held Z.N., Linas S. Overview of Cerebral Edema During Correction of Hyperglycemic Crises. Am J Case Rep 2018; 19: 562-566. doi: 10.12659/AJCR.908465

46. Vavilala M.S., Richards T.L., Roberts J.S., Chiu H., Pihoker C., Bradford H. et al. Change in blood‐brain barrier permeability during pediatric diabetic ketoacidosis treatment. Pediatr Crit Care Med 2010; 11: 332‐338. doi: 10.1097/PCC.0b013e3181c013f4

47. Watts W., Edge J.A. How can cerebral edema during treatment of diabetic ketoacidosis be avoided? Pediatr. Diabetes 2014; 15(4): 271-276. doi: 10.1111/pedi.12155

48. Wootton-Gorges S.L., Glaser N.S. Imaging of the brain in children with type I diabetes mellitus. Pediatr Radiol 2007; 37: 863-869. doi: 10.1007/s00247-007-0536-8

49. Yuen N., Anderson S.E., Glaser N., Tancredi D.J., O'Donnell M.E. Cerebral blood flow and cerebral edema in rats with diabetic ketoacidosis. Diabetes 2008; 57(10): 2588-94. doi: 10.2337/db07-1410



Pathophysiological Mechanisms of Cerebral Edema in Diabetic Ketoacidosis in Pediatric Practice


Bykov Yu. V.
MD, PhD, Assistant, Chair for Anesthesiology, Reanimatology and Emergency Medicine1; Anesthesiologist-resuscitator2
Baturin V. A.
Doctor of Medicine, Professor, Head, Chair for Clinical Pharmacology1


1Stavropol State Medical University, Stavropol, Russia 2City Clinical Children’s Hospital named after G. K. Filippsky, Stavropol, Russia

Corresponding Author: Bykov Yuri; e-mail: yubykov@gmail.com. Conflict of interest. None declared. Funding. The study had no sponsorship.

Abstract

Diabetic ketoacidosis is a frequent complication of type 1 diabetes mellitus in children and adolescents. One of the leading causes of death in this pathology is cerebral edema. This complication is often asymptomatic, which makes it difficult to diagnose. The main risk factors for cerebral edema in children include the true factors (low partial pressure of carbon dioxide, high blood urea nitrogen, concomitant psychiatric pathology, etc.) and iatrogenic factors (large volume of infusion therapy, rapid decrease in blood glucose levels, administration of bicarbonate, etc.). The pathophysiology of this complication is not yet fully understood. The main pathophysiological elements of cerebral edema in children with DKA include the disruption of blood-brain barrier permeability, edema of brain cells, and dysfunction of cell membranes. Important roles are also played by hypercapnia and reduction of osmotic pressure. Based on the character of pathophysiologic changes, cerebral edema in children and adolescents with DKA is subdivided into vasogenic and cytotoxic. Gaining a better understanding of the pathophysiological mechanisms of this complication will increase the quality of care provided in pediatric practice.

Key words

diabetes mellitus, diabetic ketoacidosis, cerebral edema, children and adolescents

References

1. Petryaykina E.E., Koltunov I.E. Otek golovnogo mozga pri razvitii neotlozhnykh i kriticheskikh sostoyaniy u detey i podrostkov, stradayushchikh sakharnym diabetom. [Cerebral edema during the development of emergency and critical conditions in children and adolescents with diabetes mellitus]. Pediatriya. Zhurnal im. G.N. Speranskogo [Pediatrics. Journal named after G.N. Speransky] 2014; 1(93): 95-109. (In Russ.)

2. Bartoli E., Bergamasco L., Sainaghi P.P., Guidetti F., Castello L. An improved method to compute the solute and water derangements of hyperglycemia. Eur. J. Appl. Physiol 2007; 102(1): 97-105. doi: 10.1007/s00421-007-0561-1.

3. Bohn D., Daneman D. Diabetic ketoacidosis and cerebral edema. Curr. Opin. Pediatr 2002; 14(3): 287-291. doi: 10.1097/00008480-200206000-00001

4. Brown T.B. Cerebral oedema in childhood diabetic ketoacidosis: is treatment a factor? Emergency medicine journal: EMJ 2004; 21(2): 141-4. doi: 10.1136/emj.2002.001578

5. Chugani H.T., Phelps M.E., Mazziotta J.C. Positron emission tomography study of human brain functional development. Ann Neurol 1987; 22(4): 487-97. doi: 10.1002/ana.410220408

6. Close T.E., Cepinskas G., Omatsu T., Rose K.L., Summers K., Patterson E.K. et al. Diabetic ketoacidosis elicits systemic inflammation associated with cerebrovascular endothelial cell dysfunction. Microcirculation 2013; 20(6): 534-43. doi: 10.1111/micc.12053

7. Collett-Solberg P.F. Diabetic ketoacidosis in children: review of pathophysiology and treatment with the use of the "two bags system". J Pediatr (Rio J) 2001; 77(1): 9-16. doi: 10.2223/jped.103

8. Curley G., Kavanagh B., Laffey J. Hypocapnia and the injured brain: More harm than benefit. Crit Care Med 2010; 38: 1348-1359. doi: 10.1097/CCM.0b013e3181d8cf2b

9. Dunger D.B., Sperling M.A., Acerini C.L., Bohn D.J, Daneman D., Danne T.P. et al. European Society for Paediatric Endocrinology/Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society consensus statement on diabetic ketoacidosis in children and adolescents. Pediatrics 2004; 113(2): e133-40. doi: 10.1542/peds.113.2.e133

10. Edge J.A., Hawkins M.M., Winter D.L., Dunger D.B. The risk and outcome of cerebral oedema developing during diabetic ketoacidosis. Arch. Dis. Child 2001; 85(1): 16-22. doi: 10.1136/adc.85.1.16

11. Glackin S., Metzger D., Hanas R., Chanoine J.P. Is Age a Risk Factor for Cerebral Edema in Children With Diabetic Ketoacidosis? A Literature Review. Can J Diabetes 2020; 44(1): 111-118. doi: 10.1016/j.jcjd.2019.04.013

12. Glaser N. Cerebral edema in children with diabetic ketoacidosis. Curr. Diab. Rep 2001; 1(1): 41-46. doi: 10.1007/s11892-001-0009-7

13. Glaser N., Barnett P., McCaslin I., Nelson D., Trainor J., Louie J.et al. Risk Factors for Cerebral Edema in Children with Diabetic Ketoacidosis. N Engl J Med 2001; 344: 264-269. doi: 10.1056/NEJM200101253440404

14. Glaser N., Bundros A., Anderson S., Tancredi D., Lo W., Orgain M.et al. Brain cell swelling during hypocapnia increases with hyperglycemia or ketosis. Pediatr Diabetes 2014; 15(7): 484-93. doi: 10.1111/pedi.12114

15. Glaser N., Gorges S., Marcin J., Buonocore M., DiCarlo J., Neely E.et al. Mechanism of Cerebral Edema in Children with Diabetic Ketoacidosis. J Pediatr 2004; 145: 164-171. doi: 10.1016/j.jpeds.2004.03.045

16. Glaser N., Marcin J., Wooton-Gorges S., Buonocore M., Rewers A., Strain J.et al. Correlation of Clinical and Biochemical Findings with DKA-related Cerebral Edema in Children using Magnetic Resonance Diffusion Weighted Imaging. J Pediatr 2008; 153: 541-546. doi: 10.1016/j.jpeds.2008.04.048

17. Glaser N., Ngo C., Anderson S., Yuen N., Trifu A., O'Donnell M. Effects of hyperglycemia and effects of ketosis on cerebral perfusion, cerebral water distribution and cerebral metabolism. Diabetes 2012; 61: 1831-1837. doi: 10.2337/db11-1286

18. Glaser N., Wooton-Gorges S., Buonocore M., Marcin J., Rewers A., Strain J.et al. Frequency of Sub-Clinical Cerebral Edema in Children with Diabetic Ketoacidosis. Pediatr Diab 2006; 7: 75-80. doi: 10.1111/j.1399-543X.2006.00156.x

19. Glaser N., Yuen N., Anderson S., Tancredi D., O'Donnell M. Cerebral Metabolic Alterations in Rats with Diabetic Ketoacidosis: Effects of Treatment with Insulin and Intravenous Fluids and Effects of Bumetanide. Diabetes 2010; 59: 702-709. doi: 10.2337/db09-0635

20. Hale P.M., Rezvani I., Braunstein A.W., Lipman T.H., Martinez N., Garibaldi L. Factors predicting cerebral edema in young children with diabetic ketoacidosis and new onset type I diabetes. Acta Paediatr 1997; 86(6): 626-31. doi: 10.1111/j.1651-2227.1997.tb08946.x

21. Hammond P., Wallis S. Cerebral oedema in diabetic ketoacidosis. BMJ 1992; 305(6847): 203-4. doi: 10.1136/bmj.305.6847.203

22. Harris G.D., Fiordalisi I. Physiologic management of diabetic ketoacidemia. A 5-year prospective pediatric experience in 231 episodes. Arch Pediatr Adolesc Med 1994; 148(10): 1046-52. doi: 10.1001/archpedi.1994.02170100044009

23. Hornbein T., Townes B., Schoene R., Sutton J., Houston C. The cost to the central nervous system of climbing to extremely high altitude. N Engl J Med 1989; 321: 1714-1719. doi: 10.1056/NEJM198912213212505

24. Jeziorny K., Waszczykowska A., Barańska D., Szadkowska A., Młynarski W., Zmysłowska A. Can we effectively predict the occurrence of cerebral edema in children with ketoacidosis in the course of type 1 diabetes? – case report and literature review. J Pediatr Endocrinol Metab 2020; 33(2): 319-322. doi: 10.1515/jpem-2019-0440

25. Kabashneh S., Al-Sagri Z., Alkassis S., Shanah L., Ali H. Diabetic Ketoacidosis Complicated by a Brain Death. Cureus 2020; 12(6): e8903. doi: 10.7759/cureus.8903

26. Krane E.J., Rockoff M.A., Wallman J.K., Wolfsdorf J.I. Subclinical brain swelling in children during treatment of diabetic ketoacidosis. N. Engl. J. Med 1985; 312(18): 1147-1151. doi: 10.1056/NEJM198505023121803

27. Lawrence S.E., Cummings E.A., Gaboury I., Daneman D. Population-based study of incidence and risk factors for cerebral edema in pediatric diabetic ketoacidosis. J Pediatr 2005; 146: 688–692. doi: 10.1016/j.jpeds.2004.12.041

28. Levin D.L. Cerebral edema in diabetic ketoacidosis. Pediatr Crit Care Med 2008; 9(3): 320-9. doi: 10.1097/PCC.0b013e31816c7082

29. Levitsky L.L. Symptomatic cerebral edema in diabetic ketoacidosis: the mechanism is clarified but still far from clear. J. Pediatr 2004; 145(2): 149-150. doi: 10.1016/j.jpeds.2004.05.030

30. Long B., Koyfman A. Emergency Medicine Myths: Cerebral Edema in Pediatric Diabetic Ketoacidosis and Intravenous Fluids. J Emerg Med. 2017; 53(2): 212-221. doi: 10.1016/j.jemermed.2017.03.014

31. Mahoney C., Vlcek B., Del Aguila M. Risk factors for developing brain herniation during diabetic ketoacidosis. Pediatr Neurol 1999; 21: 721-727. doi: 10.1016/s0887-8994(99)00079-x

32. McManus M.L., Churchwell K.B., Strange K. Regulation of cell volume in health anddisease. N Engl J Med 1995; 333: 1260-1266.

33. Muir A.B., Quisling R.G., Yang M.C.K., Rosenbloom A.L. Cerebral edema in childhood diabetic ketoacidosis: natural history, radiographic findings, and early identification. Diabetes Care 2004; 27: 1541-1546. doi: 10.2337/diacare.27.7.1541

34. Muizelaar J., Marmarou A., Ward J., Kontos H., Choi S., Becker D. et al. Adverse effects of prolonged hyperventilation in patients with severe head injury: a randomized clinical trial. J Neurosurg 1991; 75: 731-739. doi: 10.3171/jns.1991.75.5.0731

35. Raghupathy P. Diabetic ketoacidosis in children and adolescents. Indian J Endocrinol Metab 2015; 19 (Suppl 1): S55-7. doi: 10.4103/2230-8210.155403

36. Righini A., Ramenghi L., Zirpoli S., Mosca F., Triulzi F. Brain apparent diffusion coefficient decrease during correction of severe hypernatremic dehydration. Am J Neuroradiol 2005; 26: 1690-1694. PMID: 16091515.

37. Rosenbloom A.L. Intracerebral crises during treatment of diabetic ketoacidosis. Diabetes Care 1990; 13(1): 22-33. doi: 10.2337/diacare.13.1.22

38. Shastry R.M., Bhatia V. Cerebral edema in diabetic ketoacidosis. Indian Pediatr 2006; 43(8): 701-8. PMID: 16951433

39. Soleimani M., Sing G. Physiologic and molecular aspects of the Na+/ H+ exchangers inhealth and disease processes. J Invest Med 1995; 43: 419-430.

40. Stocchetti N., Maas A., Chieregato A., van der Plas A. Hyperventilation in head injury: a review. Chest 2005; 127: 1812-1827. doi: 10.1378/chest.127.5.1812

41. Stoner G.D. Hyperosmolar Hyperglycemic State. Am Fam Physician 2017; 96(11): 729-736. PMID: 29431405

42. Szmygel L., Kosiak W., Zorena K., Myśliwiec M. Optic Nerve and Cerebral Edema in the Course of Diabetic Ketoacidosis. Curr Neuropharmacol 2016; 14(8): 784-791. doi: 10.2174/1570159x14666160225155151

43. Tasker R.C., Acerini C.L. Cerebral edema in children with diabetic ketoacidosis: vasogenic rather than cellular? Pediatr Diabetes 2014; 15: 261‐270. doi: 10.1111/pedi.12153

44. Vajda Z., Pedersen M., Doczi T., Sulyok E., Stodkilde-Jorgensen H., Frokiaer J. et al. Effects of centrally administered arginine vasopressin and atrial natriuretic peptide on the development of brain edema in hyponatremic rats. Neurosurgery 2001; 49: 697–705. doi: 10.1097/00006123-200109000-00031

45. Varela D., Held Z.N., Linas S. Overview of Cerebral Edema During Correction of Hyperglycemic Crises. Am J Case Rep 2018; 19: 562-566. doi: 10.12659/AJCR.908465

46. Vavilala M.S., Richards T.L., Roberts J.S., Chiu H., Pihoker C., Bradford H. et al. Change in blood‐brain barrier permeability during pediatric diabetic ketoacidosis treatment. Pediatr Crit Care Med 2010; 11: 332‐338. doi: 10.1097/PCC.0b013e3181c013f4

47. Watts W., Edge J.A. How can cerebral edema during treatment of diabetic ketoacidosis be avoided? Pediatr. Diabetes 2014; 15(4): 271-276. doi: 10.1111/pedi.12155

48. Wootton-Gorges S.L., Glaser N.S. Imaging of the brain in children with type I diabetes mellitus. Pediatr Radiol 2007; 37: 863-869. doi: 10.1007/s00247-007-0536-8

49. Yuen N., Anderson S.E., Glaser N., Tancredi D.J., O'Donnell M.E. Cerebral blood flow and cerebral edema in rats with diabetic ketoacidosis. Diabetes 2008; 57(10): 2588-94. doi: 10.2337/db07-1410

[ См. также ]

Рубрики

Creative Commons License Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License

Журнал «Медицина» © ООО "Инновационные социальные проекты"
Свидетельство о регистрации средства массовой информации Эл № ФС77-52280 от 25 декабря 2012 года,
выдано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций