Журнал МЕДИЦИНА

Участие Δ9-десатураз в регуляции обменных процессов

Чупров А. Д.
профессор, доктор медицинских наук, директор1
Ким С. М.
врач-офтальмолог, заведующая 4-м офтальмологическим отделением1
Казакова Т. В.
младший научный сотрудник2
Треушников В. М.
генеральный директор3

1Оренбургский филиал ФГАУ "НМИЦ "МНТК "Микрохирургия глаза" им. акад. С.Н. Федорова" Минздрава России, 460047, г. Оренбург, Россия
2Федеральный научный центр биологических систем и агротехнологий Российской академии наук, 460000, г. Оренбург, Россия
3ООО "Научно-производственное предприятие "Репер НН", 603003, г. Нижний Новгород, Россия

Автор для корреспонденции: Ким Светлана Михайловна; e-mail: nauka@mail.ofmntk.ru. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Помутнение хрусталика глаза – одна из наиболее сложных проблем в офтальмологии, которая приводит к развитию катаракты. Патофизиологические процессы развития катаракты далеко не полностью установлены. Несмотря на небольшое содержание липидов в хрусталике глаза, существует предположение, что именно они и их предшественники могут быть вовлечены в процесс развития данного заболевания. Учитывая многочисленные роли мононенасыщенных жирных кислот, можно ожидать, что вариации активности стеароил-Коа-десатуразы будут влиять на ряд ключевых физиологических процессов.

δ9-десатуразы, стеароил-Коа-десатуразы, катаракта, липидный обмен, хрусталик глаза

Для цитирования: Чупров А. Д., Ким С. М., Казакова Т. В., Треушников В. М. Участие Δ9-десатураз в регуляции обменных процессов. Медицина 2021; 9(2): 1-17.

Введение

Хрусталик представляет собой прозрачный аваскулярный орган оптической системы глаза, который отвечает за светопроведение и фокусировку изображения на сетчатке [55]. Осуществление таких функций является результатом клеточной и молекулярной организации, исключающей рассеяние света и позволяющей достичь высокого показателя преломления.

Нормальный биохимический состав хрусталика является ключевым фактором сохранения его основного свойства – прозрачности. В состав хрусталика входит большое количество воды (60-65 %) и белков (35-40 %) [3]. Выделяют водорастворимые (80-90% сухой массы) и водонерастворимые белки (10-20% сухой массы) хрусталика. Среди водорастворимых белков наиболее распространенными являются кристаллины [26]. Предполагается, что прозрачность хрусталика глаза обусловлена пространственным упорядочением кристаллинов, позволяющим рассеивать свет [6]. Среди нерастворимых в воде белков выделяют мембранные (MIP70, MIP26) и цитоскелетные белки (актин, тубулин, виментин). В хрусталике содержатся углеводы и их производные, восстановители глутатиона, цистеина, аскорбиновой кислоты и т.д. [27]. Как и все другие органы, хрусталик нуждается в энергии. Основным источником энергии является аденозинтрифосфат (АТФ), 70% которого хрусталики получают из анаэробного гликолиза. В хрусталиках отмечается также наличие макроэлементов – натрия и калия, что связано с наличием калиевого насоса в мембране эпителиальных клеток. На долю липидов приходится 1% сухой массы хрусталика. При этом, около 80% липидов в хрусталике представлены холестерином и фосфолипидами, такими как лецитин, сфингомиелин и цефалин.

Патофизиологические процессы развития катаракты далеко не полностью установлены. Помутнение хрусталика глаза – одна из наиболее сложных проблем в офтальмологии, которая приводит к развитию катаракты. В глобальном масштабе число людей всех возрастов с нарушениями зрения оценивается в 285 миллионов. По данным Всемирной организации здравоохранения, катаракта ответственна за 33% нарушений зрения и 51% слепоты во всем мире [53].

Во всем мире интенсивно ведутся исследования причин и механизмов данного заболевания. Несмотря на небольшое содержание липидов в хрусталике глаза, существует предположение, что именно они могут быть вовлечены в процесс развития катаракты посредством перекисного окисления мембраносвязанных ненасыщенных жирных кислот, что приводит к нарушению функции клеток, апоптозу и некрозу. Также важную роль имеет дисбаланс между генерацией активных форм кислорода и образованием антиоксидантных ферментов.

Липидный состав плазматической мембраны клеток хрусталика

Плазматическая мембрана клеток хрусталика взрослого человека является одной из наиболее насыщенных и упорядоченных мембран. Мембрана клеточных волокон хрусталика отличается высоким содержанием холестерина, которое не только насыщает фосфолипидный бислой, но и индуцирует образование чистых доменов холестерина. В процессе жизнедеятельности уровень холестерина увеличивается и в пожилом возрасте превышает порог растворимости, образуя кристаллы холестерина [44]. Помимо этого, отличительной особенностью является то, что мембрана хрусталика содержит высокий уровень насыщенных дигидросфинголипидов. Также существует шесть основных классов глицерофосфолипидов, присутствующих в плазмолемме клеток хрусталика: фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин, фосфатидилинозитол, фосфатидилглицерин и фосфатидная кислота [58,62]. В результате такого необычного липидного состава и липидно-белковых взаимодействий мембраны клеток хрусталика имеют очень низкую текучесть.

Фосфолипидный состав существенно изменяется с возрастом – отмечается увеличение содержания сфинголипидов, насыщение ацильных цепей фосфолипидов и истощение фосфатидилхолина. Данные изменения способствуют увеличению стабильности и жесткости мембран, что усиливает защиту от окислительного повреждения [59,71]. Нарушение баланса между окислительными процессами и антиоксидантной защитой вызывает окислительный стресс, который может привести к повреждению липидов, а также белков, полисахаридов и нуклеиновых кислот [76]. Окислительные механизмы играют важную роль в патогенезе катаракты, наиболее важной причины нарушения зрения в пожилом возрасте [17].

Многочисленные исследования показывают, что плазматическая мембрана клеток хрусталика может быть вовлечена в катарактогенный процесс [36,66,74]. Согласно данным Douglas Borchman и соавторов, липидный состав клеточных мембран хрусталика резко меняется при катаракте – общее количество глицерофосфолипидов в помутневших хрусталиках значительно меньше по сравнению со здоровыми. Отмечается, что общее количество сфинголипидов также уменьшается в катарактальных хрусталиках, но в гораздо меньшей степени. Считается, что эти изменения обусловлены преимущественным окислением глицерофосфолипидов. Сфинголипиды содержат больше насыщенных жирных кислот, чем глицеролипиды и, следовательно, они сопротивляются окислению более эффективно, чем ненасыщенные липиды [11].

Таким образом, плазматическая мембрана клетки и ее липидный бислойный компонент, играют значительную роль в поддержании жизнеспособности клеток и гомеостаза хрусталика, предотвращая его помутнение и развитие катаракты [43].

Следует отметить, что не только деградация мембранных липидов важна для катарактогенеза, но и синтез липидов, необходимых для роста и восстановления, который может быть нарушен в катарактальных хрусталиках.

Необходимо изучить изменения в синтезе фосфолипидов и жирных кислот – предшественников глицеро- и сфингофосфолипидов в процессе катарактогенеза и установить являются ли эти изменения результатом вызванных повреждений.

Таким образом, выявление биохимических особенностей мембран хрусталиковых клеток, способствующих развитию катаракты, имеет решающее значение для разработки новых стратегий профилактики и терапии катаракты.

Стеароил-Коа десатураза

Ключевым и высокорегулируемым ферментом, необходимым для биосинтеза мононенасыщенных жирных кислот, является стеароил-Коа десатураза (Δ9-десатураза, SCD) [21,54]. Δ9-десатураза катализирует превращение 12-18-углеродных насыщенных жирных кислот в мононенасыщенные жирные кислоты путем введения первой цис-двойной связи в Δ9-положении [50].

В настоящее время у приматов и человека выделено две изоформы фермента (SCD-1 и SCD-5), а у мышей – четыре (SCD-1-4) [11]. Изоформа SCD-1 грызунов является ортологом SCD-1 человека, которые на 85% гомологичны [28,35].

SCD-1 представляет собой микросомальный фермент, локализованный в эндоплазматическом ретикулуме. Cтеароил-Коа десатураза-1 складывается вокруг плотного гидрофобного ядра, образованного из четырех длинных α-спиралей, которые предположительно функционируют как якорь, охватывающий мембрану эндоплазматического ретикулума. В активном центре фермент содержит 2 иона железа [63,70]. У человека ген SCD-1 расположен на хромосоме 10 и охватывает 24 КБ (kilobase), с шестью экзонами (10q24.31) [1,40].

Регуляция данного фермента осуществляется транскрипционными факторами группы SREBP (sterol regulatory element-binding protein), которые играют важную роль в регуляции транскрипции генов липидного метаболизма.

Стерол регулирующий элемент-связывающий белок 1 (SREBP-1) кодируется геном SREBF1 и играет важную роль в регуляции транскрипции SCD. Изоформа SREBP-1c регулирует гены, необходимые для метаболизма глюкозы и продукции жирной кислоты. Инсулин-простимулированный SREBP-1c увеличивает гликолиз путем активации фермента глюкокиназа и увеличивает липогенез [49,57].

Ядерные рецепторы печени (The liver X receptor, LXRs), изоформы которых LXRa и Lxrβ являются также факторами транскрипции, в сочетании с SREBP-1c способствуют активации экспрессии SCD-1 [68,73].

Рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами (Peroxisome proliferator-activated receptors, PPARs) являются еще одной группой ядерных рецепторов, функционирующих в качестве фактора транскрипции. Все изоформы PPARs образуют гетеродимер с LXRs, который связывается со специфическими участками ДНК гена-мишени [64].

SCD-1 является основным изоферментом, ответственным за биосинтез мононенасыщенных жирных кислот в большинстве тканей человека и грызунов, особенно в печени, жировой ткани и сальных железах [61,67].

Реакции, катализируемые данными ферментами, называются реакциями десатурации. В результате реакции десатурации стеариновой и пальмитиновой насыщенных жирных кислот образуются олеиновая и пальмитолеиновая кислоты, которые являются основными мононенасыщенными жирными кислотами в жировых депо и мембранных фосфолипидах (рис. 1).

Рис. 1. Схема синтеза липидов.

Мононенасыщенные жирные кислоты синтезируются аэробным способом из насыщенных жирных ацильных предшественников с помощью трехкомпонентной ферментативной системы, включающей флавопротеин-НАДН-зависимую цитохром b₅-редуктазу, цитохром b₅ и SCD [25] (рис. 2). Десатурация жирной кислоты представляет собой реакцию окисления, которая требует молекулярного кислорода и двух электронов, сам кислород не включается в цепь жирной кислоты, а высвобождается в виде воды [10].

Рис. 2. Десатурация стеароил-Коа, (2009, Chad M. Paton et al.)

Мононенасыщенные жирные кислоты являются важными субстратами для синтеза сложных липидов, включая триглицериды, сложные эфиры холестерина, сложные эфиры воска и фосфолипиды [19,61]. Считается, что соотношение насыщенных и ненасыщенных жирных кислот контролирует структурную целостность и текучесть мембран, влияя на широкий спектр физиологических функций [72].

Учитывая, что отношение стеариновой к олеиновой кислоте является одним из факторов влияния на текучесть мембраны, десатуразы, играющие ключевую роль в метаболизме данных кислот, необходимы для поддержания этого важнейшего свойства биомембран. Кроме того, из мононенасыщенных жирных кислот клетки формируют биологически активные гуморальные медиаторы, которые регулируют дифференцировку и взаимодействие клеток, реализацию биологических функций и реакций [4]. Также, было отмечено, что аминотерминальные последовательности Δ9-десатураз играют роль в деградации белка [50].

Активность данного фермента чувствительна к изменениям в питании, гормональному дисбалансу, изменениям температуры, воздействию металлов и алкоголя, пероксисомным пролифераторам и фенольным соединениям [51].

Согласно исследованиям, лептин подавляет экспрессию и активность SCD-1 [16,39,46]. Американским учеными было отмечено, что процентное содержание мононенасыщенных жиров было ниже в печени мышей, которым инъецировали лептин [52]. По данным ученых Техасского университета, эндогенная гиперлептинемия, вызванная диетой с высоким содержанием жиров, была причиной снижения печеночной экспрессии SCD-1 [33].

Инсулин и высокоуглеводные диеты индуцируют экспрессию гена SCD через активацию липогенных факторов транскрипции печеночного рецептора (LXR) и стерольного регуляторного элемента (SREBP-1c). Вместе SREBP и LXR приводят к индукции липогенных генов, включая печеночную пируваткиназу, ацетил-КоА карбоксилазу, синтазу жирных кислот и десатуразу. Так в экспериментах M.R. Prasad и V.C. Joshi было отмечено, что при стрептозотоцин-индуцированном диабете у крыс печеночная активность фермента снижалась в 3,7 раза, а инсулиновая терапия увеличивала активность SCD в 7 раз [7,22,34,45]. Таким образом, инсулин является мощным активатором транскрипции SCD1.

Исследователями отмечается влияние рациона питания на активность десатураз [38]. Существует ряд работ, которые подтверждают влияние содержания углеводов в рационе на активность SCD1 [37,42,47]. Исследование на крысах линии Sprague-Dawley наглядно продемонстрировало, что увеличение количества пищевых углеводов заметно увеличивает активность SCD1 в печени и экспрессию мРНК [41]. В экспериментальных исследованиях было показано, что диеты с высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот ингибируют экспрессию гена SCD-1 [20,24,32].

Таким образом, воздействие различных экзо- и эндогенных факторов приводит к изменению активности Δ⁹-десатуразв и, следовательно, к изменению липидного состава мембран. Учитывая многочисленные роли мононенасыщенных жирных кислот, можно ожидать, что вариации активности стеароил-Коа-десатуразы будут влиять на ряд ключевых физиологических процессов.

Это подтверждено рядом исследований, в которых наблюдалось изменение активности десатураз и соотношение жирных кислот при различных патологических состояниях, таких как диабет, сердечно-сосудистые и неврологические заболевания, ожирение, гипертония, иммунные расстройства, рак и старение [8,12,14,15,18].

В частности, согласно исследованиям, нарушение регуляции метаболизма жирных кислот и липидов влияет на сигнализацию инсулина на различных уровнях, что приводит к нарушению толерантности к глюкозе, снижению окисления жирных кислот и синтеза гликогена и, наконец, приводит к резистентности к инсулину. Учитывая значительную роль SCD в регуляции липидного обмена, Pawel Dobrzyn и соавторы предположили, что SCD может быть важным фактором в поддержании чувствительности к инсулину [35]. В исследованиях американских ученых было показано, что печеночно-специфический дефицит SCD-1 вызывал тяжелые нарушения глюконеогенеза, приводящие к гипогликемии и истощению липогенных углеводных метаболитов, таких как глюкозо-6-фосфат и ксилулозо-5-фосфат [48].

В одном из исследований, концентрация пальмитолеата в плазме и жировой ткани коррелировала с повышенным риском ожирения, дислипидемией и инсулинорезистентностью [23]. Однако в других исследованиях было отмечено, напротив, что пальмитолеат снижает липогенез в печени и улучшает чувствительность к инсулину, в то время как олеат способствует накоплению эктопического жира [5]. В клинических исследованиях было отмечено, что риск и частота развития рака молочной железы и предстательной железы увеличивались при увеличении концентрации пальмитолеата в крови и тканях [56].

SCD является контрольной точкой в регуляции сывороточных уровней липопротеидов, так как олеиновая кислота является незаменимой жирной кислотой для печеночного синтеза триглицеридов и сложных эфиров холестерина, которые жизненно важны для сборки и секреции липопротеидов очень низкой плотности в печени [30,75]. Высокий уровень липопротеидов низкой плотности в сыворотке крови является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний [9].

За последние 5 лет было опубликовано более 2000 работ, посвященных изучению десатураз. Однако еще недостаточно изучены строение и физиологическая роль данных ферментов и их продуктов [2].

В настоящее время нет четкого понимания роли десатураз в обеспечении нормального функционирования зрительного анализатора и влияния изменения активности фермента на формирование патологии. Однако, в литературе встречаются данные, свидетельствующие о сопричастности изменения экспрессии SCD с офтальмологической патологией. Так, в исследованиях японских ученых было отмечено компенсаторное увеличение объема слезы и уровня муцина при дисфункции мейбомиевых желез, вызванной дефицитом стеароил-Коа десатуразы-1 (SCD-1) [30].

Согласно исследованиям американских ученых, у пациентов с мейбомиевым кератоконъюнктивитом уровень олеиновой кислоты, являющейся основным продуктом SCD, снижен, а у пациентов с мейбомиевой себореей – повышен [49,65].

В экспериментальных работах на лабораторных животных выявлено, что у мышей с системным нокаутом SCD1 наблюдались побочные глазные аномалии – косоглазие, узкая глазная щель [29,69].

Особый интерес представляет изучение роли десатураз в метаболизме хрусталика. Известно, что альбумин, содержащийся в водянистой влаге и стекловидном теле способствует транспорту жирных кислот в хрусталик. Это обеспечивает важную физиологическую роль в доставке жирных кислот к клеткам хрусталика для биосинтеза липидов и продукции высокоэнергетических промежуточных соединений. Таким образом, снижение поступления альбумина в хрусталик оказывает воздействие на липидный метаболизм, что приводит к потере нормальной мембранной функции. Альтернативно, избыточное поступление жирных кислот в хрусталик может оказывать вредное воздействие на эпителиальные клетки [48,60]. Так, согласно исследованиям немецких ученых, ненасыщенные свободные жирные кислоты могут быть катарактогенными факторами, особенно у людей, страдающих сахарным диабетом или ожирением, т.е. заболеваниями, для которых характерно повышение в крови свободных жирных кислот. Авторы предполагают, что увеличение комплексов жирных кислот с альбумином в водянистой влаге и их последующий транспорт приводит к накоплению липидов в клетках хрусталика, образованию пузырьков и ретракции клеток, что является ранними морфологическими признаками повреждения клеток хрусталика [31].

Таким образом, изучение влияние активности десатураз является, на наш взгляд, необходимым шагом в исследовании функционального состояния хрусталика.

1. База данных SCD stearoyl-CoA desaturase [Homo sapiens (human)]. 2021 [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/6319 (дата обращения: 08.02.2021).

2. База данных сайта Pubmed. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=desaturase (дата обращения: 31.01.2021).

3. Королёва И.А., Егоров А.Е. Метаболизм хрусталика: особенности и пути коррекции. РМЖ Клиническая Офтальмология 2015; (4): 191-195.

4. Титов В.Н. Изоферменты стеарил-коэнзим А-десатуразы и действие инсулина в свете филогенетической теории патологии. Олеиновая жирная кислота в реализации биологических функций трофологии и локомоции. Клиническая лабораторная диагностика 2013; (11): 16-26.

5. AlJohani A.M., Syed D.N., Ntambi J.M. Insights into Stearoyl-CoA Desaturase-1 Regulation of Systemic Metabolism. Trends in Endocrinology & Metabolism 2017; 28 (12): 831-842. doi: 10.1016/j.tem.2017.10.003

6. Andley U.P. Crystallins in the eye: Function and pathology. Progress in Retinal and Eye Research 2007; 26 (1): 78-98. doi: 10.1016/j.preteyeres.2006.10.003

7. Arbo I., Halle C., Malik D. et al. Insulin induces fatty acid desaturase expression in human monocytes. Scandinavian Journal Of Clinical & Laboratory Investigation 2011; 71(4):330-9. doi: 10.3109/00365513.2011.566350

8. Ariel Igal R. Stearoyl CoA desaturase-1: New insights into a central regulator of cancer metabolism. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) 2016; 1861(12 Pt A):1865-1880. doi: 10.1016/j.bbalip.2016.09.009

9. Bai Y., McCoy J.G., Levin E.J. et al. X-ray Structure of a Mammalian Stearoyl-CoA Desaturase. Nature 2015; 524(7564):252-6. doi: 10.1038/nature14549

10. Bond L.M., Miyazaki M., O’Neill L.M., Ding F., Ntambi J.M. In: Biochemistry of Lipids, Lipoproteins and Membranes (Sixth Edition) McLeod R.S., editor. Elsevier: Boston; 2016: 185-208.

11. Borchman D., Yappert M.C. Lipids and the ocular lens. Journal of Lipid Research 2010; 51(9): 2473–2488. doi: 10.1194/jlr.R004119

12. Dobrzyn A., Ntambi J. Stearoyl-CoA desaturase: A therapeutic target of insulin resistance and diabetes. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies 2008; 2 (2): 125-128.

13. Dobrzyn A., Ntambi J.M. Stearoyl-CoA desaturase as a new drug target for obesity treatment. Obesity Reviews 2005; 6 (2): 169-174.

14. Dobrzyn A., Ntambi J.M. The Role of Stearoyl-CoA Desaturase in Body Weight Regulation. Trends in Cardiovascular Medicine 2004; 14 (2): 77-81. doi: 10.1016/j.tcm.2003.12.005

15. Dobrzyn A., Ntambia J.M. The role of stearoyl-CoA desaturase in the control of metabolism. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids 2005; 73(1):35-41. doi: 10.1016/j.plefa.2005.04.011

16. Dobrzyn P., Bednarski T., Dobrzyn A. Metabolic reprogramming of the heart through stearoyl-CoA desaturase. Progress in Lipid Research 2015; 57:1-12. doi: 10.1016/j.plipres.2014.11.003. Epub 2014 Dec 5.

17. Donma O., Yorulmaz E., Pekel H. et al. Blood and lens lipid peroxidation and antioxidant status in normal individuals, senile and diabetic cataractous patients. Current Eye Research 2002; 25 (1): 9-16. doi: 10.1076/ceyr.25.1.9.9960

18. Ducheix S., Peres C., Härdfeldt J. et al. Deletion of Stearoyl-CoA Desaturase-1 From the Intestinal Epithelium Promotes Inflammation and Tumorigenesis, Reversed by Dietary Oleate. Gastroenterology 2018; 155(5):1524-1538.e9. doi: 10.1053/j.gastro.2018.07.032

19. Dumas S., Ntambi J.M. Co-conspirators in a new mechanism for the degradation of Δ9-desaturase. Journal of Biological Chemistry 2017; 292(49):19987-19988. doi: 10.1074/jbc.H117.801936

20. Engler M.M., Bellenger-Germain S.H., Engler M.B. et al. Dietary docosahexaenoic acid affects stearic acid desaturation in spontaneously hypertensive rats. Lipids 2000; (35): 1011-1015. doi: 10.1007/s11745-000-0612-0

21. Flowers M.T., Ntambi J.M. Role of stearoyl-coenzyme A desaturase in regulating lipid metabolism. Current Opinion in Lipidology 2008; 19 (3): 248-256. doi: 10.1097/MOL.0b013e3282f9b54d

22. Flowers M.T., Ntambia J.M. Stearoyl-CoA Desaturase and its Relation to High-Carbohydrate Diets and Obesity. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) 2009; 1791 (2): 85-91.

23. Frigolet M.E., Gutiérrez-Aguilar R. The Role of the Novel Lipokine Palmitoleic Acid in Health and Disease. Advances in Nutrition 2017; 8 (1): 173S-181S. doi: 10.3945/an.115.011130

24. Fujita Y., Okada T., Abe Y. et al. Effect of cod liver oil supplementation on the stearoyl-CoA desaturase index in obese children: A pilot study. Obesity Research & Clinical Practice 2015; 9 (1): 31-34. doi: 10.1016/j.orcp.2014.01.004

25. Heinemann F.S., Ozols J. Stearoyl-CoA desaturase, a short-lived protein of endoplasmic reticulum with multiple control mechanisms. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids 2003; 68 (2): 123-33. doi: 10.1016/s0952-3278(02)00262-4

26. Hejtmancik J.F., Riazuddin S.A., McGreal R. et al. Lens Biology and Biochemistry. Progress in Molecular Biology and Translational Science 2015; 134: 169-201. doi: 10.1016/bs.pmbts.2015.04.007

27. Hejtmancik J.F., Shiels A. Overview of the Lens. Progress In Molecular Biology And Translational Science 2015; 134: 119-127. doi: 10.1016/bs.pmbts.2015.04.006

28. Hodson L., Fielding B.A. Stearoyl-CoA desaturase: rogue or innocent bystander? Progress in Lipid Research 2013; 52 (1): 15-42. doi: 10.1016/j.plipres.2012.08.002

29. Iida T., Ubukata M., Mitani I. et al. Discovery of potent liver-selective stearoyl-CoA desaturase-1 (SCD1) inhibitors, thiazole-4-acetic acid derivatives, for the treatment of diabetes, hepatic steatosis, and obesity. European Journal of Medicinal Chemistry 2018; 158: 832-852. doi: 10.1016/j.ejmech.2018.09.003

30. Inaba T., Tanaka Y., Tamaki S. et al. Compensatory increases in tear volume and mucin levels associated with meibomian gland dysfunction caused by stearoyl-CoA desaturase-1 deficiency. Scientific Reports 2018; 3358.

31. Iwig M., Glaesser D., Fass U. et al. Fatty acid cytotoxicity to human lens epithelial cells. Experimental Eye Research 2004; 79 (5): 689-704. doi: 10.1016/j.exer.2004.07.009

32. Kajikawa S., Harada T., Kawashima A. et al. Highly purified eicosapentaenoic acid prevents the progression of hepatic steatosis by repressing monounsaturated fatty acid synthesis in high-fat/high-sucrose diet-fed mice. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2009; 80(4):229-38. doi: 10.1016/j.plefa.2009.02.004

33. Kakuma T., Lee Y., Unger R.H. Effects of leptin, troglitazone, and dietary fat on stearoyl CoA desaturase. Biochemical and Biophysical Research Communications 2002; 297 (5): 1259-1263. doi: 10.1016/s0006-291x(02)02375-6

34. Kamal S., Saleem A., Rehman S. et al. Protein engineering: Regulatory perspectives of stearoyl CoA desaturase. International Journal of Biological Macromolecules 2018; 114:692-699. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2018.03.171

35. Koeberle A., Löser K., Thürmer M. Stearoyl-CoA desaturase-1 and adaptive stress signaling. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) 2016; 1861 (11): 1719-1726. doi: 10.1016/j.bbalip.2016.08.009

36. Li H., Estrada R., Yappert M.C. et al. Oxidation-induced changes in human lens epithelial cells: 1. Phospholipids. Free Radical Biology and Medicine 2006; 41 (9): 1425-1432. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2006.07.022

37. Li J., Ke D., Yao L. et al. Response of genes involved in lipid metabolism in rat epididymal white adipose tissue to different fasting conditions after long-term fructose consumption. Biochemical and Biophysical Research Communications 2017; 484 (2): 336-341. doi: 10.1016/j.bbrc.2017.01.119

38. Li Z.Z., Berk M., McIntyre T.M. et al. Hepatic lipid partitioning and liver damage in nonalcoholic fatty liver disease: role of stearoyl-CoA desaturase. Journal of Biological Chemistry 2009: 284(9):5637-44. doi: 10.1074/jbc.M807616200

39. Lin J., Y. Choi, D. L. Hartzell et al. CNS melanocortin and leptin effects on stearoyl-CoA desaturase-1 and resistin expression. Biochemical and Biophysical Research Communications 2003; 311 (2): 324-328. doi: 10.1016/j.bbrc.2003.10.004

40. Linn F., Hallström B.M., Oksvold P. Analysis of the Human Tissue-specific Expression by Genome-wide Integration of Transcriptomics and Antibody-based Proteomics. Molecular & Cellular Proteomics 2014: 13 (2): 397-406. doi: 10.1074/mcp.M113.035600

41. Liu L., Wang S., Yao L. et al. Long-term fructose consumption prolongs hepatic stearoyl-CoA desaturase 1 activity independent of upstream regulation in rats. Biochemical and Biophysical Research Communications 2016; 479(4):643-648. doi: 10.1016/j.bbrc.2016.09.160

42. Liu X., Burhans M.S., Flowers M.T. et al. Hepatic oleate regulates liver stress response partially through PGC-1α during high-carbohydrate feeding. Journal of Hepatology 2016; 65 (1): 103-112. doi: 10.1016/j.jhep.2016.03.001

43. Mainali L., Raguz M., O’Brien W.J. et al. Changes in the properties and organization of human lens lipid membranes occurring with age. Current Eye Research 2017; 42 (5): 721-731. doi: 10.1080/02713683.2016.1231325

44. Mainali L., Raguz M., O'Brien W.J. et al. Properties of membranes derived from the total lipids extracted from clear and cataractous lenses of 61-70-year-old human donors. European Biophysics Journal 2015; 44 (0): 91-102. doi: 10.1007/s00249-014-1004-7

45. Mauvoisin D., Mounier C. Hormonal and nutritional regulation of SCD1 gene expression. Biochimie 2011; 93 (1): 78-86. doi: 10.1016/j.biochi.2010.08.001

46. Mauvoisin D., Prévost M., Ducheix S. et al. Key role of the ERK1/2 MAPK pathway in the transcriptional regulation of the Stearoyl-CoA Desaturase (SCD1) gene expression in response to leptin. Molecular and Cellular Endocrinology 2010; 319 (1-2): 116-128. doi: 10.1016/j.mce.2010.01.027

47. Miyazaki M., Dobrzyn A., Man W.C. et al. Stearoyl-CoA desaturase 1 gene expression is necessary for fructose-mediated induction of lipogenic gene expression by sterol regulatory element-binding protein-1c-dependent and -independent mechanisms. Journal of Biological Chemistry 2004; 279 (24): 25164-25171. doi: 10.1074/jbc.M402781200

48. Miyazaki M., Flowers M.T., Sampath H. et al. Hepatic Stearoyl-CoA Desaturase-1 Deficiency Protects Mice from Carbohydrate-Induced Adiposity and Hepatic Steatosis. Cell Metabolism 2007; 6(6):484-96. doi: 10.1016/j.cmet.2007.10.014

49. Miyazaki M., Ntambia J.M. Role of stearoyl-coenzyme A desaturase in lipid metabolism. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids 2003; 68(2):113-21. doi: 10.1016/s0952-3278(02)00261-2

50. Nagao K., Murakami A., Umeda M. Structure and Function of Δ9-Fatty Acid Desaturase. Chemical and Pharmaceutical Bulletin 2019; 67 (4): 327-332. doi: 10.1248/cpb.c18-01001

51. Ntambi J.M. Regulation of stearoyl-CoA desaturase by polyunsaturated fatty acids and cholesterol. Journal of Lipid Research 1999; 40 (9): 1549-5158.

52. Ntambi J.M., Miyazaki M. Regulation of stearoyl-CoA desaturases and role in metabolism. Progress in Lipid Research 2004; 43(2):91-104. doi: 10.1016/s0163-7827(03)00039-0

53. Pascolini D., Mariotti S.P. Global estimates of visual impairment. British Journal of Ophthalmology 2012; 96(5):614-8. doi: 10.1136/bjophthalmol-2011-300539

54. Paton C.M., Ntambi J.M. Biochemical and physiological function of stearoyl-CoA desaturase. American journal of physiology. Endocrinology and metabolism 2009; 297(1): E28-37. doi: 10.1152/ajpendo.90897.2008

55. Pescosolido N., Barbato A., Giannotti R. et al. Age-related changes in the kinetics of human lenses: prevention of the cataract. International Ophthalmology 2016; 9 (10): 1506-1517. doi: 10.18240/ijo.2016.10.23

56. Pouchieu C., Chajes V., Laporte F. et al. Prospective associations between plasma saturated, monounsaturated and polyunsaturated fatty acids and overall and breast cancer risk – modulation by antioxidants: a nested case-control study. PLoS One 2014; 9 (2): e90442. doi: 10.1371/journal.pone.0090442

57. Presler M., Wojtczyk-Miaskowska A., Schlichtholz B. et al. Increased expression of the gene encoding stearoyl-CoA desaturase 1 in human bladder cancer. Molecular and Cellular Biochemistry 2018; 447 (1): 217-224. doi: 10.1007/s11010-018-3306-z

58. Raguz M., Mainali L., O’Brien W.J. et al. Lipid-Protein Interactions in Plasma Membranes of Fiber Cells Isolated from the Human Eye Lens. Experimental Eye Research 2014; (120): 138-151. doi: 10.1016/j.exer.2014.01.018

59. Raguz M., Mainali L., O'Brien W.J. et al. Amounts of phospholipids and cholesterol in lipid domains formed in intact lens membranes: methodology development and its application to studies of porcine lens membranes. Experimental Eye Research 2015; 140:179-186. doi: 10.1016/j.exer.2015.09.006

60. Sabah J., McConkey E., Welti R. et al. Role of albumin as a fatty acid carrier for biosynthesis of lens lipids. Experimental Eye Research 2005; 80 (1): 31-36.

61. Sampath H., Ntambi J.M. Role of Stearoyl-CoA Desaturase-1 in Skin Integrity and Whole Body Energy Balance. Journal of Biological Chemistry 2014; 289 (5): 2482-2488. doi: 10.1074/jbc.R113.516716

62. Seng J.A., Nealon J.R., Blanksby S.J. et al. Distribution of Glycerophospholipids in the Adult Human Lens. Biomolecules 2018; 8 (4): 156. doi: 10.3390/biom8040156

63. Shen J., Wu G., Tsai A. et al. Structure and Function of Mammalian Stearoyl-COA Desaturase. Biophysical Journal 2018; 114 (3): 426.

64. Shi H.B., Luo J., Yao D.W. et al. Peroxisomeproliferator-activated receptor-γ stimulates the synthesis of monounsaturated fatty acids in dairy goat mammary epithelial cells via the control of stearoyl-coenzyme A desaturase. Journal of Dairy Science 2013; 96(12):7844-53. doi: 10.3168/jds.2013-7105

65. Shine W.E., McCulley J.P. Association of meibum oleic acid with meibomian seborrhea. Cornea 2000: 19 (1): 72-74. doi: 10.1097/00003226-200001000-00014

66. Subczynski W.K., Mainali L., Raguz M. et al. Organization of lipids in fiber-cell plasma membranes of the eye lens. Experimental Eye Research 2017; 156: 79-86. doi: 10.1016/j.exer.2016.03.004

67. Ting T.C., Miyazaki M. Stearoyl-CoA Desaturase Genes in Lipid Metabolism. Springer 2013: P.73.

68. Ulven S.M., K.T. Dalen, Gustafsson J. et al. LXR is crucial in lipid metabolism. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids 2005; 73(1):59-63. doi: 10.1016/j.plefa.2005.04.009

69. Uto Y. Recent progress in the discovery and development of stearoyl CoA desaturase inhibitors. Chemistry and Physics of Lipids 2016; 197:3-12. doi: 10.1016/j.chemphyslip.2015.08.018

70. Wang H., Klein M.G., Levin I. Crystal structure of human stearoyl-coenzyme A desaturase in complex with substrate. Nature Structural & Molecular Biology 2015; 22: 581-585

71. Widomska J., Subczynski W. K., Mainali L. et al. Cholesterol Bilayer Domains in the Eye Lens Health: A Review. Cell Biochemistry and Biophysics 2017; 75 (3): 387-398. doi: 10.1007/s12013-017-0812-7

72. William S., Kutty R.K. et al. Fenretinide induces ubiquitin-dependent proteasomal degradation of stearoyl-CoA desaturase in human retinal pigment epithelial cells. Journal Of Cellular Physiology 2014; 229(8): 1028–1038. doi: 10.1002/jcp.24527

73. Xu H.F., Luo J., Zhang X.Y. et al. Activation of liver X receptor promotes fatty acid synthesis in goat mammary epithelial cells via modulation of SREBP1 expression. Journal of Dairy Science 2019; 102(4):3544-3555. doi: 10.3168/jds.2018-15538

74. Zelenka P.S. Lens lipids. Current Eye Research 1984; 3(11):1337-59. doi: 10.3109/02713688409007421

75. Zhang S., Yang Y., Shi Y. Characterization of human SCD2, an oligomeric desaturase with improved stability and enzyme activity by cross-linking in intact cells. Biochemical Journal 2005; 388(Pt 1):135-42. doi: 10.1042/BJ20041554

76. Zorić L. Parameters of oxidative stress in the lens, aqueous humor and blood in patients with diabetes and senile cataracts. Srpski Arhiv Za Celokupno Lekarstvo 2003; 131(3-4):137-42. doi: 10.2298/sarh0304137z

Chuprov A. D.
Professor, Doctor of Medical Science, Director1
Kim S. M.
Ophthalmologist, Head of the Ophthalmological Department1
Kazakova T. V.
junior researcher2
Treushnikov V. M.
General Director3

1Orenburg branch of the S. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State Institution of the Ministry of Health of the Russian Federation, Orenburg, Russia
2Federal Scientific Center for Biological Systems and Agricultural Technologies of the Russian Academy of Sciences, Orenburg, Russia
3OOO "Research and Development enterprise "Reper-NN"", Nizhniy Novgorod, Russia

Corresponding Author: Kim Svetlana Mikhailovna, e-mail: nauka@mail.ofmntk.ru. Funding. The study had no sponsorship. Conflict of interest. None declared.

Lens opacity, which leads to cataract, is one of the most complicated issues in ophthalmology. Pathophysiology of cataract progression is far from being clearly established. Despite low lipid content in the lens of the eye, there is an assumption that they and their predecessors may be involved in the development of this disease. Given the many roles of monounsaturated fatty acids, it can be expected that variations in stearoyl-Coa desaturase activity will affect a number of key physiological processes.

1. Data base SCD stearoyl-CoA desaturase [Homo sapiens (human)]. 2021 [Electronic resource]. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/6319 (Retrieved: 08.02.2021).

2. Data base of Pubmed. [Electronic resource]. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=desaturase (Retreived: 31.01.2021).

3. Koroleva I.A., Egorov A.E. Metabolizm khrustalika: osobennosti i puti korrektsii. [Lens metabolism: features and ways of correction]. RMZh Klinicheskaya Oftal'mologiya [Russian Journal of Clinical Ophthalmology] 2015; (4): 191-195. (In Russ.)

4. Titov V.N. Izofermenty stearil-koenzim A-desaturazy i deystvie insulina v svete filogeneticheskoy teorii patologii. Oleinovaya zhirnaya kislota v realizatsii biologicheskikh funktsiy trofologii i lokomotsii. [Stearyl-coenzyme A-desaturase isozymes and insulin action in the light of the phylogenetic theory of pathology. Oleic fatty acid in the implementation of biological functions of trophology and locomotion]. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika [Clinical laboratory diagnostics] 2013; (11): 16-26. (In Russ.)

6. Andley U.P. Crystallins in the eye: Function and pathology. Progress in Retinal and Eye Research 2007; 26 (1): 78-98. doi: 10.1016/j.preteyeres.2006.10.003

7. Arbo I., Halle C., Malik D. et al. Insulin induces fatty acid desaturase expression in human monocytes. Scandinavian Journal of Clinical & Laboratory Investigation 2011; 71(4):330-9. doi: 10.3109/00365513.2011.566350

9. Bai Y., McCoy J.G., Levin E.J. et al. X-ray Structure of a Mammalian Stearoyl-CoA Desaturase. Nature 2015; 524(7564):252-6. doi: 10.1038/nature14549

10. Bond L.M., Miyazaki M., O’Neill L.M., Ding F., Ntambi J.M. In: Biochemistry of Lipids, Lipoproteins and Membranes (Sixth Edition) McLeod RS, editor. Elsevier: Boston; 2016: 185-208.

11. Borchman D., Yappert M.C. Lipids and the ocular lens. Journal of Lipid Research 2010; 51(9): 2473–2488. doi: 10.1194/jlr.R004119

12. Dobrzyn A., Ntambi J. Stearoyl-CoA desaturase: A therapeutic target of insulin resistance and diabetes. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies 2008; 2 (2): 125-128.

13. Dobrzyn A., Ntambi J.M. Stearoyl-CoA desaturase as a new drug target for obesity treatment. Obesity Reviews 2005; 6 (2): 169-174.

14. Dobrzyn A., Ntambi J.M. The Role of Stearoyl-CoA Desaturase in Body Weight Regulation. Trends in Cardiovascular Medicine 2004; 14 (2): 77-81. doi: 10.1016/j.tcm.2003.12.005

19. Dumas S., Ntambi J.M. Co-conspirators in a new mechanism for the degradation of Δ9-desaturase. Journal of Biological Chemistry 2017; 292(49):19987-19988. doi: 10.1074/jbc.H117.801936

21. Flowers M.T., Ntambi J.M. Role of stearoyl-coenzyme A desaturase in regulating lipid metabolism. Current Opinion in Lipidology 2008; 19 (3): 248-256. doi: 10.1097/MOL.0b013e3282f9b54d

22. Flowers M.T., Ntambia J.M. Stearoyl-CoA Desaturase and its Relation to High-Carbohydrate Diets and Obesity. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) 2009; 1791 (2): 85-91.

23. Frigolet M.E., Gutiérrez-Aguilar R. The Role of the Novel Lipokine Palmitoleic Acid in Health and Disease. Advances in Nutrition 2017; 8 (1): 173S-181S. doi: 10.3945/an.115.011130.

26. Hejtmancik J.F., Riazuddin S.A., McGreal R. et al. Lens Biology and Biochemistry. Progress in Molecular Biology and Translational Science 2015; 134: 169-201. doi: 10.1016/bs.pmbts.2015.04.007

27. Hejtmancik J.F., Shiels A. Overview of the Lens. Progress in Molecular Biology and Translational Science 2015; 134: 119-127. doi: 10.1016/bs.pmbts.2015.04.006

28. Hodson L., Fielding B.A. Stearoyl-CoA desaturase: rogue or innocent bystander? Progress in Lipid Research 2013; 52 (1): 15-42. doi: 10.1016/j.plipres.2012.08.002

31. Iwig M., Glaesser D., Fass U. et al. Fatty acid cytotoxicity to human lens epithelial cells. Experimental Eye Research 2004; 79 (5): 689-704. doi: 10.1016/j.exer.2004.07.009

35. Koeberle A., Löser K., Thürmer M. Stearoyl-CoA desaturase-1 and adaptive stress signaling. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) 2016; 1861 (11): 1719-1726. doi: 10.1016/j.bbalip.2016.08.009

45. Mauvoisin D., Mounier C. Hormonal and nutritional regulation of SCD1 gene expression. Biochimie 2011; 93 (1): 78-86. doi: 10.1016/j.biochi.2010.08.001

50. Nagao K., Murakami A., Umeda M. Structure and Function of Δ9-Fatty Acid Desaturase. Chemical and Pharmaceutical Bulletin 2019; 67 (4): 327-332. doi: 10.1248/cpb.c18-01001

51. Ntambi J.M. Regulation of stearoyl-CoA desaturase by polyunsaturated fatty acids and cholesterol. Journal of Lipid Research 1999; 40 (9): 1549-5158.

52. Ntambi J.M., Miyazaki M. Regulation of stearoyl-CoA desaturases and role in metabolism. Progress in Lipid Research 2004; 43(2):91-104. doi: 10.1016/s0163-7827(03)00039-0

53. Pascolini D., Mariotti S.P. Global estimates of visual impairment. British Journal of Ophthalmology 2012; 96(5):614-8. doi: 10.1136/bjophthalmol-2011-300539

54. Paton C.M., Ntambi J.M. Biochemical and physiological function of stearoyl-CoA desaturase. American journal of physiology. Endocrinology and metabolism 2009; 297(1): E28-37. doi: 10.1152/ajpendo.90897.2008

60. Sabah J., McConkey E., Welti R. et al. Role of albumin as a fatty acid carrier for biosynthesis of lens lipids. Experimental Eye Research 2005; 80 (1): 31-36.

62. Seng J.A., Nealon J.R., Blanksby S.J. et al. Distribution of Glycerophospholipids in the Adult Human Lens. Biomolecules 2018; 8 (4): 156. doi: 10.3390/biom8040156

63. Shen J., Wu G., Tsai A. et al. Structure and Function of Mammalian Stearoyl-COA Desaturase. Biophysical Journal 2018; 114 (3): 426.

65. Shine W.E., McCulley J.P. Association of meibum oleic acid with meibomian seborrhea. Cornea 2000: 19 (1): 72-74. doi: 10.1097/00003226-200001000-00014

66. Subczynski W.K., Mainali L., Raguz M. et al. Organization of lipids in fiber-cell plasma membranes of the eye lens. Experimental Eye Research 2017; 156: 79-86. doi: 10.1016/j.exer.2016.03.004

67. Ting T.C., Miyazaki M. Stearoyl-CoA Desaturase Genes in Lipid Metabolism. Springer 2013: P.73.

68. Ulven S.M., K.T. Dalen, Gustafsson J. et al. LXR is crucial in lipid metabolism. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids 2005; 73(1):59-63. doi: 10.1016/j.plefa.2005.04.009

69. Uto Y. Recent progress in the discovery and development of stearoyl CoA desaturase inhibitors. Chemistry and Physics of Lipids 2016; 197:3-12. doi: 10.1016/j.chemphyslip.2015.08.018

70. Wang H., Klein M.G., Levin I. Crystal structure of human stearoyl-coenzyme A desaturase in complex with substrate. Nature Structural & Molecular Biology 2015; 22: 581-585.

72. William S., Kutty R.K. et al. Fenretinide induces ubiquitin-dependent proteasomal degradation of stearoyl-CoA desaturase in human retinal pigment epithelial cells. Journal of Cellular Physiology 2014; 229(8): 1028-1038. doi: 10.1002/jcp.24527

74. Zelenka P.S. Lens lipids. Current Eye Research 1984; 3(11):1337-59. doi: 10.3109/02713688409007421