Порфирии – наследственные болезни, характеризующиеся нарушением биосинтеза гема, при которых в органах и тканях накапливаются порфирины (тетрапирролы) или их предшественники. Гем, входящий в состав гемоглобина, цитохромов, каталазы, триптофаноксигеназы, образуется из протопорфирина IX, предшественниками которого являются δ-аминолевулиновая кислота (δ-АЛК) и порфобилиноген (ПБГ). Существуют два пути синтеза гема – эритропоэтический и печеночный, в связи с чем выделяют эритропоэтические, печеночные и эритропеченочные порфирии. Порфирии (за исключением эритропоэтической уропорфирии) наследуются по аутосомно-доминантному типу [1,2].

Распространенность острых форм порфирии составляет 7-12 случаев на 100 000 здоровых людей. В то же время распространенность бессимптомного носительства генетических дефектов, приводящих к острым порфириям, составляет 5-100 случаев на 100 000 человек. Частота манифестирования клинических случаев ОПП 1:10 000, что сопоставимо с частотой встречаемости ОМЛ, и следовательно ОПП не рассматривается как редкое заболевание. Практически все пациенты с острой порфирией, за единичным исключением, гетерозиготны по дефектному гену, ответственному за синтез соответствующих ферментов. Большинство из них не имеет очевидных симптомов заболевания, поскольку активности фермента, сниженной до ~ 50%, достаточно для поддержания нормальной скорости биосинтеза гема. Как показывает опыт, почти 85% носителей аномального гена проживают жизнь, не зная об этой болезни [1,2].

Клиническое наблюдение №1

Больная N. Дата рождения – 14.02.1980 г. Поступила в стационар 29.05.2013 c жалобами на повышение t тела до 38,5ºС, онемение конечностей, боли в животе, боли в поясничной области. Заболела остро 02.05.2013, после пикника, проведенного на свежем воздухе в солнечный день, имело место употребление алкоголя. Появились боли в животе, повышение температуры. Пациентка получала помощь на дому по поводу обострения хронического цистита. В связи с отсутствием эффекта от лечения была госпитализирована в стационар по месту жительства с подозрением на обострение хронического пиелонефрита, в последующем переведена в нефрологическое отделение, где с 30.05.2013 отмечена отрицательная динамика в виде прогрессирования неврологического дефицита: развитие вялого тетрапареза, дизартрии, нарушения тазовых функций, двустороннего пареза лицевых нервов, бульбарного синдрома; 31.05.2013 переведена в отделение реанимации. Состояние при осмотре в отделении тяжелое. Больная в сознании, быстро истощается, эйфорична. Дыхание – самостоятельное с ЧД 20 в 1', с периодической инсуффляцией кислорода через маску со скоростью 1-3л/мин, в легких дыхание жесткое, хрипов нет, SaO₂ – 99%. Тоны сердца – ритмичные чистые, гемодинамика – ровная: АД – 125/80 мм. рт. ст., ЧСС – 125 в мин. Живот мягкий безболезненный, питание с помощью медицинского персонала перорально. Физиологические отправления: стул самостоятельный непроизвольный до 2 раз в сутки, диурез – адекватный. Неврологический статус: менингиальные симптомы и патологические стопные знаки не выявляются. Зрачки D=S, корнеальные и зрачковые рефлексы – живые, полуптоз с 2-х сторон. Глоточные рефлексы – снижены. Мышечный тонус конечностей несколько снижен. Активные движения в нижних конечностях сохранены в кончиках пальцев, в верхних конечностях – сила до 2-х баллов. Болевая, проприоцептивная чувствительность – снижена с уровня С7 до LII-LIII. Фасцикуляций и фибрилляций не отмечается. Сухожильные рефлексы снижены. Нарушение тазовых функций по типу недержания.

ОАК от 19.06.2013: HB – 109 г/л, Ht-32%, Эр – 3,32*10^12/л, Le – 13.5×10⁹/л, П/Я – 4, С/Я – 69, Э – 1, М – 5, Лим – 21, Tr – 180×10⁹/л, ретикулоциты 15%0. Сывороточное железо – 9,9 ммоль/л, ферритин – 326,28 ng/ml, Na в сыворотке – 138 ммоль/л. Анализ мочи от 17.06.2013: цвет желтый, реакция нейтральная, уд. вес 1025, прозрачность неполная, Le – 30-32 в п/з. Посев мочи от 30.05.13: E.coli 10⁶ КОЭ. Биохимические исследования: фибриноген – 2,76 г/л, АсАт-51 мкмоль/л; АлАт 29,9 мкмоль/л; глюкоза крови 4,6 ммоль/л; мочевина крови 5,22 ммоль/л; общий белок – 51 г/л; креатинин – 93 ммоль/л. Трехкратные посевы крови на стерильность – отрицательные. Порфирины в моче от 19.06.2013: общие порфирины в суточной моче – 0,37 мг/л (N 0-0,15); ПБГ в разовой моче – 32,6 мг/л (N 0-2); δ-АЛК – 10,7 мг/л (N 0,1-4,5).

МРТ головного мозга от 30.05.2013: признаки очаговых изменений обоих полушарий дисциркуляторного характера. МРТ грудного отдела позвоночника от 30.05.2013: признаки дегенеративных изменений грудного отдела позвоночника. Исследование спинномозговой жидкости от 31.05.2013: бесцветная, неполной прозрачности, белок – 0,297%, Le – 0-1, Er 8-10, цитоз – 1 клетка. ПЦР спинномозговой жидкости – возбудителей гнойных и серозных менингитов не выявлено.

УЗИ органов малого таза от 04.06.2013: признаки параовариальной кисты справа или гидросальпингса справа, свободной жидкости 40 мл. УЗИ органов брюшной полости от 19.06.2013: синдром "выделяющихся" пирамидок. Свободной жидкости в брюшной полости не выявлено. КТ брюшной полости от 05.06.2013: гепатомегалия, хронический панкреатит. КТ малого таза от 06.05.2013: киста правого яичника, лимфоаденопатия. Рентгенография органов грудной клетки от 17.06.2013: без патологии. ЭХО-КС от 30.05.2013: гипертрофия ЛЖ, пролапс митрального клапана I степени.

Клинический диагноз, основное заболевание: Острая порфирия, острый период. тяжелое течение. Осложнение основного заболевания: сенсорномоторная полинейропатия; тетраплегия, энцефалопатия, бульбарный синдром; гиперкинетический синдром. Сопутствующие заболевания: Параовариальная киста правого яичника. Гепатомегалия. Лимфоаденопатия малого таза неуточненного генеза. Мочевая инфекция.

Проведенное лечение. Был установлен центральный венозный катетер. Дыхание – ИВЛ через трахеостомическую трубку в режиме SIMV PSV f-12 It-1,1 Fi02 45% PEEP-5 PCV-14 PSV-13. Проведен плазмаферез № 6 с общим объемом удаленной плазмы ~ 9,5 литров; введение нормосанга (25.06 – 28.06.2013 из расчета 3 мг/кг 1 раз в сутки в/в) – на фоне патогенетической терапии развился медикаментозный дерматит; углеводная нагрузка – введение избыточного количества углеводов (200-600 г сухого вещества глюкозы) – глюкоза 40%, 1000 мл в/в капельно 1 раз в сутки; ванкомицин, поляризующая смесь, стабизол, фраксипарин, ригевидон, рефортан, реамберин, панкреатин, витамины группы В, цитофлавин, стерофундин. Питание через назоэнтеральный зонд, зондовое питание "Нутризон–стандарт" 30-60 мл/час. Каждый лекарственный препарат проверялся по списку разрешенных к использованию при острых порфириях. После проведенного курса лечения препаратом "Нормосанг" отмечалась положительная динамика в виде увеличения объема движений мимической мускулатуры, уменьшения степени артралгий, снижение степени гипертермии, увеличение активности дыхательной мускулатуры. Дальнейшее лечение больной проводилось в центре орфанных заболеваний (г. Москва) – проведен дополнительный курс аргинатом гема, начаты реабилитационные мероприятия (ЛФК, массаж, высаживание в кровати, постановка на ноги). Однако, несмотря на проведенную терапию, произошла инвалидизация пациентки, она не может работать.

Клиническое наблюдение №2

Больная K., 37 лет находилась на стационарном лечении в ГБУЗ НО городской больнице № 33 с 25.07.2016 по 31.08.2016. Поступила с жалобами на боли в левых отделах живота, тошноту, рвоту. Считает себя больной с 17.07.2016, когда после возвращения с отдыха на юге, появилась слабость, диарея, рвота, опоясывающие боли в нижней части живота. Лечилась амбулаторно в инфекционной больнице № 9 по поводу острого гастроэнтерита – без эффекта (23.07.2016). В связи с нарастанием болевого синдрома госпитализирована в хирургическое отделение ГБ № 33. В процессе обследования исключены острая хирургическая и гинекологическая патология. С 01.08.2016 – эпизоды повышения АД до 150/80 мм рт. ст., появление неврологической симтоматики в виде афазии, шаткости походки, синкопе. Осмотрена неврологом – вялость, заторможенность, пальце-носовая проба неуверенно с двух сторон, покачивание в пробе Ремберга, легкие признаки тетрапареза, легкий парез лицевых нервов, отмечается снижение сухожильных рефлексов. Заподозрена острая порфирия. При помещении стакана мочи больной на солнечный свет моча поменяла окраску на красно-коричневую. Больной выполнен анализ мочи на ПБГ, δ-АЛК в Центре порфирий (ГНЦ МЗ РФ) 08.08.2016 – ПБГ в разовой моче – 107,4 (референсные значения – 0-2,3) мг/л, δ-АЛК в разовой моче – 36,6 (референсные значения – 1,5-4,5) мг/л.

ОАК от 26.07.2016: HB – 138 г/л, Эр – 5,21×10^12/л, Le-6*10⁹/л, Лим – 31,2%, моноциты 12,4%, Tr – 290×10⁹/л, СОЭ – 5 мм/час. ОАК от 24.08.2016: HB – 95 г/л, Эр – 3,51×10^12/л, Le – 5,3×10⁹/л, Лим – 36%, моноциты 4%, Tr – 328×10⁹/л, СОЭ – 45 мм/час. Анализ мочи от 26.07.2016: цвет желтый, реакция Ph 5, уд. вес – 1025, прозрачность полная, Le-1-3 в п/з, белок отр., лейкоциты – отр. Анализ мочи от 24.08.2016: цвет желтый, реакция Ph 7,5, уд.вес – 1010, прозрачность полная, Le – 0-4 в п/з, белок отр., лейкоциты – 0-4 в п/зр.

Биохимические исследования от 26.07.2016: фибриноген – 2,9 г/л, АсАт – 54,8 мкмоль/л, АлАт – 33,1 мкмоль/л, глюкоза крови – 4,0 ммоль/л, мочевина крови – 3,4 ммоль/л, общий белок – 64 г/л; альбумин – 39 г/л; сывороточное железо – 21,2 ммоль/л, билирубин общий – 28,8 мкмоль/л, прямой – 6,7 мкмоль/л, Na в сыворотке – 136 ммоль/л.. Биохимические исследования от 24.08.2016: фибриноген – 2,9 г/л, АсАт – 35,4 мкмоль/л, АлАт – 37,1 мкмоль/л, глюкоза крови – 4,0 ммоль/л, мочевина крови – 3,2 ммоль/л, креатинин – 74 мкмоль/л, общий белок – 56 г/л, альбумин – 27 г/л, Na в сыворотке – 140 ммоль/л.

Инструментальные исследования. Рентгенография ОГК от 25.06.2016 – легкие без очаговых и инфильтративных изменений. Рентгенография ОБП от 25.06.2016 – определяются патологические петли восходящего отдела толстой кишки (печеночный изгиб). Чаш и горизонтальных уровней жидкости убедительно не выявлено. УЗИ ОБП от 26.07.2016 – эхоскопически образование печени (киста), признаки хронического холецистита с застоем желчи, микролиты почек. ФГДС от 26.07.2016 – гастродуоденит слабо выраженный, без визуальных признаков атрофии слизистых. ЭКГ от 26.07.2016. – синусовая аритмия ЧСС 55-60-65 в мин. ЭКГ от 03.08.2016. – ритм синусовый, регулярный, ЧСС 80 в мин. ЭХО-КС от 04.08.2016 – гидроперикард, регургитация I степени на митральном и трехстворчатом клапанах, ФВ 69%.

Клинический диагноз, основное заболевание. Острая порфирия, первая атака, средней степени тяжести. Осложнение основного заболевания: сенсорно-моторная полинейропатия; тетраплегия. Сопутствующие заболевания – хронический гастродуоденит вне обострения, хронический некалькулезный холецистит вне обострения, микролиты обеих почек, хронический цистит в стадии обострения.

Проведенное лечение. Внутривенное введение избыточного количества углеводов (200-600 г сухого вещества глюкозы) – глюкоза 40%, 1000 мл в/в капельно 1 раз в сутки, рибоксин, регивидон, монурал, омепразол, промедол для купирования болей. В связи с невозможностью быстрого получения аргината гема в условиях муниципальной клиники, а также финансовой невозможности оплатить патогенетическое лечение аргинатом гема пациентка была переведена, по просьбе родственников, в областную клиническую больницу с рекомендациями. Дальнейшее лечение проводилось в неврологическом отделении ОКБ. Проведено патогенетическое лечение, реабилитационные мероприятия. Вследствие заболевания пациентка в настоящее время является инвалидом.

Обсуждение

Факторами, провоцирующими острый первый приступ заболевания, в обоих случаях были нарушение гормонального профиля у женщин в предменструальный период, неумеренная инсоляция (и в том, и в другом случае), прием алкоголя, лекарственные препараты (пероральные контрацептивные средства); обострение хронической инфекции мочевыводящих путей. Эти факторы привели к повышенному потреблению гема, что стимулировало активность первого фермента системы биосинтеза гема – синтетазы δ-АЛК, и привело к ускорению синтеза всех промежуточных продуктов метаболизма порфиринов. В случае ОПП, которая ассоциирована с пониженной активностью порфобилиногендезаминазы происходит избыточное накопление δ-АЛК и порфобилиногена (ПБГ), вызывающее клиническое проявление болезни. Чаще всего заболевание проявляется после достижения пубертатного возраста [1,3]. Среди заболевших преобладают лица женского пола, что связано с функционированием их репродуктивной системы. В клинике острой перемежающейся порфирии (ОПП) доминирует поражение нервной системы, обусловленные избытком δ-АЛК и ПБГ в тканях больного, приводящих к сегментарной демиелинизации нервных волокон с нарушением их проводимости. От дебюта заболевания и до верификации диагноза зачастую проходило от одного до четырех месяцев, а в редких случаях несколько лет [2]. За это время у больных успевают сформироваться тяжелые осложнения, требующие длительного и дорогостоящего лечения. Своевременная точная диагностика и адекватная терапия позволяют спасти подавляющее большинство больных. Диагностика острой порфирии. Предположительный диагноз острой порфирии у такого рода больных может быть поставлен на основании появления окрашенной мочи во время приступа – от слегка розового до красно-бурого цвета, что становится еще более заметным при стоянии мочи на свету. Розовый цвет мочи обусловлен повышенным содержанием в ней порфиринов, а красно-бурый – присутствием порфобилина, продукта деградации ПБГ. Для постановки диагноза рекомендуется провести следующие лабораторные исследования: 1) качественный тест мочи с реактивом Эрлиха на избыток ПБГ (ПБГ реагирует с реактивом Эрлиха, образуя в кислом растворе окрашенный продукт розово-красного цвета), тест недорогой, доступен в любой муниципальной клинике; 2) определение общих порфиринов и их предшественников – ПБГ и АЛК в моче. В норме содержание общих порфиринов в моче не превышает 0.15 мг/л; ПБГ – 2 мг/л; АЛК – 4.5 мг/л.; 3) определение общих порфиринов в кале. 4) определение активности фермента порфобилиноген-дезаминазы (в случае ОПП), копропорфириноген-оксидазы (в случае наследственной копропорфирии) и протопорфириноген-оксидазы (в случаи вариегатной порфирии); 5) проведение молекулярного анализа ДНК. [1,2,3]

Клиника острой порфирии. ОП называют "великим имитатором", так как клинические проявления атаки "подражают" большому спектру соматических, в том числе ургентных, заболеваний, при этом никаких лабораторных отклонений не наблюдается. Наиболее характерные клинические синдромы этого заболевания, которые были отмечены в той или иной степени и у наших пациенток.

Лечение ОП. Основная терапия ОПП направлена на снижение уровней ПБГ и АЛК в моче. Наиболее важным терапевтическим этапом является раннее внутривенное введение препарата аргината гема. Терапия этим препаратом относится к разряду патогенетической, поскольку он снижает активность фермента АЛК-синтетазы (первого в биосинтезе гема), подавляет синтез гема на ранних этапах и тем самым уменьшает накопление токсичных продуктов (порфиринов и их предшественников) в организме[1-3,4,5]. Патогенетическое лечение – заместительная терапия аргинатом гема (3 мг/кг в/в капельно 1 раз в сутки в течение 4-7 дней); углеводная нагрузка; элиминация порфириновых метаболитов серией плазмаферезов, иногда гемодиафильтрацией, объем эксфузии 1/3 объема циркулирующей плазмы за сеанс, частота 2-3 раза в неделю, курс – 10 сеансов; введение избыточного количества углеводов (200-600 г сухого вещества глюкозы) – глюкоза 40%, 1000 мл в/в капельно 1 раз в сутки в течение 2-4 недель; рибоксин 2%, 10 мл в 100-200 мл 0,9% раствора NaCl, в/в капельно 1-2 раза в сутки в течение 2-4 недель; подавлению вегетативной симптоматики при приступе ОП способствуют иньекции октреотида в дозе 100-300 мкг/сут подкожно 1-3 раза в сутки на протяжении от 3 недель до 6 месяцев, в сочетании с п/а; сиптоматическая терапия. Лечебная физкультура, массаж.

Учитывая вышеприведенные клинические примеры, больные ОП требуют большого внимания, поскольку у них при отсутствии правильного диагноза или поздней диагностике развиваются угрожающие жизни неврологические нарушения. [4,5,6]. Не вызывает сомнения важность ранней диагностики. Однако, в лечебных учреждениях РФ практически отсутствует, не регламентирована, не является обязательной экспресс-диагностика ОПП (тест Эрлиха) [7]. Исследование мочи на предмет избыточного содержания ПБГ и АЛК является важным диагностическим критерием, но производится только в специализированных центрах, маршрутизация по уточнению заболевания (ГНЦ, центр по изучению порфирий, г. Москва) для населения не всегда доступна. Следствием является низкая и поздняя выявляемость ОПП. Трудности, связанные с диагностикой и лечением, в первую очередь, обусловлены недостаточным уровнем знаний врачей разных специальностей о редких наследственных болезнях. Стационары не заинтересованы в постановке диагноза ОПП, так как. это ведет к существенному росту расходов на лечение пациента за счет собственных средств [8]. При ОПП как заболевании с "кризовым" течением для максимального увеличения эффективности лечения (медицинской, социальной и экономической) одним из важнейших является фактор времени – скорость получения жизненно необходимого лекарственного препарата. В связи со сложностями конкурсных и контрактных процедур закупки (занимающих недели и месяцы), даже при своевременной диагностике и наличии необходимых финансовых средств пациент с впервые установленным диагнозом не имеет возможности своевременно получить препарат по жизненным показаниям [9]. Не регламентированы механизмы обеспечения пациентов препаратом патогенетической терапии в период нахождения их в стационаре. Следствием является увеличение инвалидизации, летальности, многократное возрастание затрат на лечение [7].