Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются важнейшей проблемой современного здравоохранения, несмотря на успехи медикаментозного и хирургического лечения. Поэтому эффективная терапия и профилактика этих заболеваний должна быть доступна как можно большему количеству пациентов, желательно путем предоставления государственных гарантий их цены и возможности получения их в рамках программ закупок препаратов стационарами. Это означает, в частности, включение данных препаратов в список ЖНВЛП. Как известно, в этом списке отсутствуют препараты высококонцентрированных полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), несмотря на публикацию в 1999 году результатов крупного исследования – GISSI Prevenzione [1], которое показало, что использование данных препаратов приводит к выраженному снижению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Частично это может быть связано с тем, что, когда речь заходит об использовании ПНЖК для профилактики, речь идет не о конкретном препарате с четко фиксированной дозировкой и составом, а о различных препаратах, с разными дозировками и лекарственными формами, которые рассматриваются авторами обзоров, как взаимозаменяемые.

Например, авторы мета-анализа по применению ПНЖК для профилактики последующих осложнений ССЗ (Rizos и соавт. [2]) отметили отсутствие эффекта, однако следует заметить, что данное исследование суммарно анализировало все исследования, включая диетические вмешательства и использование низких доз ПНЖК. Также в таблицах в статье указано, что в случае вторичной профилактики ПНЖК приводят к значимому снижению вероятности смерти от ССЗ (ОШ=0,81, 95%ДИ=0,70-0,93). Другая работа с участием авторов этого мета-анализа [3], выявила 21 работу (рандомизированные контролируемые исследования), однако большинство из этих исследований включали менее тысячи обследованных и не могли обнаружить эффект. Из исследований, включивших большее количество обследованных, GISSI Prevenzione [1] и GISSI HF [4] обнаружили снижение сердечно-сосудистой смертности, последнее исследование включало пациентов с сердечной недостаточностью. GISSI Prevenzione включило почти 11 тысяч человек, GISSI-HF – 7 тысяч человек. Другое крупное исследование – в Японии [5] – включило почти 15 тысяч человек и установило наличие положительного эффекта в случае использования ПНЖК для профилактики у лиц, с уже имеющимися ССЗ. Два крупных исследования, которые не выявили положительного эффекта – Galan и соавт. [6] и Kromhout и соавт. [7]– использовали более низкие дозировки ПНЖК, и количество исходов в этих исследованиях было мало. Последнее из них использовало обогащенный ПНЖК маргарин, а не лекарственное средство для профилактики. Еще одно – немецкое – исследование [8], включило 3,8 тысячи человек, но срок наблюдения составил всего лишь один год и, как отмечают сами авторы исследования, предполагаемая статистическая мощность в 80% не была достигнута. Статистическая мощность составила 44% для планируемого снижения риска внезапной смерти от ССЗ на 45% и 19% для снижения риска на 25%. Иными словами, если реальный эффект ПНЖК состоит в снижении риска внезапной смерти на 25%, вероятность установить это в цитируемом исследовании была меньше одной пятой. При этом следует напомнить, что снижение риска в исследовании GISSI Prevenzione было меньшим. Еще два исследования, каждое из которых включило по 12,5 тысяч пациентов, не смогли продемонстрировать положительного эффекта, проводились в группе лиц с дисгликемией [9] и пациентов с множественными факторами риска ишемической болезни сердца [10]. При этом авторы последнего исследования отмечают, что сердечно-сосудистая смертность в их исследовании была низкой и, кроме того, положительный эффект этиловых эфиров ПНЖК может проявляться в подгруппе лиц, которые уже перенесли инфаркт миокарда и более склонны к развитию нарушений ритма (в результате наличия рубцовых изменений или дисфункции левого желудочка), чем в общей популяции. При этом именно нарушения ритма могут являться тем механизмом, на который воздействуют ПНЖК, по крайней мере на это указывает ряд исследований [11].

Следует указать, что нельзя обсуждать эффекты ПНЖК в целом [12], без определения конкретного препарата с конкретным составом, о котором идет речь. Препарат, использовавшийся в исследовании GISSI Prevenzione доступен в Российской Федерации под торговым наименованием Омакор и содержит в одной капсуле в 1000 мг 460 мг этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты и 380 мг этилового эфира докозагексаеновой кислоты. Именно для этого препарата была показана эффективность в крупном рандомизированном контролируемом исследовании, подтвержденная в другом исследовании на группе пациентов с сердечной недостаточностью. Отечественные авторы [13] показали, что через 36 мес. наблюдения в группе лиц, перенесших инфаркт миокарда, на фоне применения этого препарата наблюдалось уменьшение частоты повторных инфарктов миокарда, декомпенсации хронической сердечной недостаточности, прогрессирования стенокардии и нарушений сердечного ритма.

Публикации, оценивавшие экономический эффект от применения высококонцентрированных ПНЖК после публикации данных GISSI Prevenzione демонстрировали высокую затратную эффективность в различных странах [14], включая Российскую Федерацию [15]. Поэтому целью данного исследования было проанализировать экономический эффект от использования высококонцентрированных этиловых эфиров ПНЖК, аналогичных использованным в исследовании GISSI Prevenzione, в современных условиях.

Материалы и методы

В исследовании была использована марковская модель, базировавшаяся на результатах исследования GISSI Prevenzione [1] и предполагавшая существование нескольких состояний. Начальным было состояние после перенесенного инфаркта миокарда. Далее учитывались возможности повторного инфаркта миокарда и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (отдельно) и других причин. В соответствии с результатами GISSI Prevenzione были определены вероятности повторного инфаркта миокарда и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в группах, которые получали высококонцентрированные ПНЖК и у тех, кто данную терапию не получал. Вероятности были переведены в месячные показатели с учетом продолжительности исследования (42 месяца). Для того, чтобы учесть рост смертности с возрастом, по данным официального статистического наблюдения были определены коэффициенты повозрастной смертности населения Российской Федерации (www.gks.ru). Далее, коэффициенты для возрастной группы 50-54 годы были приняты за базовые и был определен множитель, который показывал, насколько смертность увеличивается за каждое пятилетие. Этот множитель был затем применен к показателям смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и других причин. Данные по смертности от причин, иных, нежели сердечно-сосудистые заболевания, были взяты из работы Weinblatt и соавт. [16], после сравнения суммарной смертности от ССЗ и других причин с показателями общей смертности населения Российской Федерации с учетом повышения смертности лиц, перенесших инфаркт миокарда, как описано в работе Johansson и соавт. [17].

Кроме того, на основании работы Smolina и соавт. [18], была сделана поправка на большую смертность лиц, перенесших инфаркт миокарда. Данная работа показала, что стандартизованные коэффициенты смертности по отношению к общей популяции (в отдаленном периоде) составляют около 200 после первого перенесенного инфаркта миокарда и 300 после второго. При принятии предположения о том, что повторный инфаркт миокарда не приводит к повышению не сердечно-сосудистой смертности это означает, что прирост сердечно-сосудистой смертности составляет 85%. Соответствующие коэффициенты были внесены в модель.

Поскольку, согласно мета-анализу Zhang и соавт. [19], применение омега-3 ПНЖК не было связано с заболеваемостью злокачественными новообразованиями или не сердечно-сосудистой смертностью, в модели не сердечно-сосудистая смертность считалась постоянной и менялась только с возрастом.

При оценке стоимостных показателей предполагалось, что после перенесенного повторного инфаркта миокарда пациент направляется на реабилитацию, соответственно, стоимость повторного инфаркта миокарда складывается из стоимости лечения инфаркта миокарда в стационаре и реабилитации. Стоимости были взяты из Генерального тарифного соглашения по г. Санкт-Петербургу за 2017 год, как стоимости за завершенный случай по клинико-статистическим группам (КСГ) – "повторный или рецидивирующий инфаркт миокарда" (код 291100) и реабилитация "острые и подострые формы ИБС" (код 511550), также в рамках анализа чувствительности использовались стоимости КСГ 511551 реабилитация "острые и подострые формы ИБС у пациентов с сопутствующей полиморбидной патологией". Для учета расходов, понесенных в случае смерти от сердечно-сосудистых заболеваний брались данные по стоимости госпитализации при инфаркте миокарда и для внезапной смерти учитывалась стоимость одного дня, для не внезапной – половины нормативного срока госпитализации. Далее эти стоимости сводились воедино исходя из частоты внезапной и не внезапной смерти в исследовании GISSI Prevenzione [1].

Кроме того, поскольку было показано [20], что высококонцентрированные этиловые эфиры ПНЖК могут оказывать влияние на частоту фибрилляции предсердий после аортокоронарного шунтирования был проведен анализ экономического влияния приема этих препаратов в данной группе. Клинические результаты терапии были взяты из данных рандомизированного контролируемого испытания (Calo и соавт. [21]), из этой же работы были взяты данные по дозировке препарата.

Стоимость терапии высококонцентрированными этиловыми эфирами ПНЖК была определена на основании анализа цен на препарат Омакор в аптеках г. Санкт-Петербурга (поиск был выполнен 15/08/2017). В базовом сценарии использовалась минимальная стоимость упаковки, тогда как в рамках анализа чувствительности были использованы как сниженная на 17% цена, так и максимальная стоимость препарата в аптечной сети. Предполагалось, что срок приема препарата и частота отказов от терапии аналогичны таковому в исследовании GISSI Prevenzione, эффект от приема сохраняется и после его окончания.

Полезности марковских состояний для определения качества жизни были взяты из работы Permpanich и соавт. [22]. Предполагалось, что полезность состояния в период реабилитации совпадает с таковой в острой фазе инфаркта миокарда.

Все расходы и полезности дисконтировались под 3% годовых.

Марковская модель была реализована с помощью пакета Heemod [23] в системе R для Windows (версия 3.3). С его же помощью был проведен анализ чувствительности. Анализ экономических последствий употребления высококонцентрированных ПНЖК для профилактики фибрилляции предсердий после аортокоронарного шунтирования на расходы системы здравоохранения был выполнен в программе Microsoft Excel.

Результаты

В исследовании GISSI Prevenzioni за 42 месяца наблюдения среди 5666 пациентов, получавших высококонцентрированные ПНЖК было 133 нефатальных инфаркта миокарда, 123 инсульта, 291 случай смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. В группе контроля (5668 человек) соответствующие значения составили 137 случаев нефатального инфаркта миокарда, 123 инсульта и 348 случаев смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. Эти данные, совместно с данными по выживаемости после перенесенного инфаркта миокарда других авторов позволили сконструировать матрицу помесячных переходов из одного состояния в другое (табл. 1) и установить изменения, которые возникали при применении ПНЖК.

Таблица 1. Матрица вероятностей переходов из одного состояния в другое, контрольная группа.

Результаты моделирования приведены в табл. 2. Как видно из этой таблицы, применение этиловых эфиров ПНЖК приводит к увеличению продолжительности жизни примерно на год (11 месяцев) и приводит к сохранению 0,5 лет качественной жизни (QALY).

Таблица 2. Результаты модельной оценки эффективности и затратной эффективности применения высококонцентрированных ПНЖК (вПНЖК).

Вместе с тем, расходы на препарат не компенсировались изменениями в расходах на госпитализации, поскольку основным эффектом, который был отмечен в исследовании GISSI Prevenzione было снижение количества случаев смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, а расходы на погребение и потерянные в результате смерти доходы в данной модели не рассматривались. Вместе с тем, полученные данные об увеличенной продолжительности качественной жизни позволяли рассчитать показатель суммарной выгоды (net monetary benefit), который складывается из порога готовности заплатить в обществе за добавленный год качественной жизни и расходов на оцениваемую медицинскую технологию.

Обычно порог готовности заплатить за новую медицинскую технологию принимается равным утроенному годовому ВВП на душу населения [24,25]. Для 2016 года ВВП на душу населения составил 586 тысяч рублей (http://www.gks.ru/), соответственно, тройной порог готовности заплатить составил 1758 тысяч рублей. С учетом этого, показатель суммарной выгоды от применения высококонцентрированных ПНЖК после острого инфаркта миокарда составляет 780,5 тысяч рублей на человека.

Другим способом оценки затратной эффективности является расчет инкрементного показателя стоимости-эффективности, который показывает стоимость за один добавленный год качественной жизни. Этот показатель составил чуть более 105 тысяч. При сравнении с ВВП на душу населения предлагается делить все вмешательства на крайне эффективные (менее одного ВВП за один QALY), эффективные (менее трех ВВП на душу населения за один QALY) и неэффективные (более трех ВВП на душу населения за один QALY). В базовой модели было очевидно, что применение высококонцентрированных ПНЖК относится к крайне эффективным вмешательствам. Для оценки устойчивости данного вывода был проведен унивариантный анализ чувствительности, в рамках которого изучаемые параметры варьировали в пределах своих 95% доверительных интервалов (т.е. интервалов, где с заданной вероятностью находится популяционное значение), а показатели стоимости препарата варьировали от 1200 рублей до максимальных значений в аптечной сети. Результаты этот анализа приведены на рис. 1, где факторы отсортированы в порядке значимости влияния на показатель, с наиболее значимыми, находящимися наверху.

Рисунок 1. Результаты детерминистского анализа чувствительности (ОР – относительный риск, ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания, ИМ – инфаркт миокарда).

Как видно из этого рисунка, наиболее значимым фактором, который влиял на стоимость одного добавленного года качественной жизни, был относительный риск смерти от ССЗ при применении препарата высококонцентрированных ПНЖК. Чем он был ближе к единице, тем больше становилось значение ICER. На втором месте шла смертность от ССЗ в контроле, далее шла стоимость препарата, однако заметно, что она влияла на стоимость за один год качественной жизни значительно меньше. Влияние остальных переменных было минимальным. Вместе с тем видно, что только при самых низких оценках эффективности ПНЖК (относительный риск 0,97 вместо 0,91, наблюдавшегося в исследовании GISSI Prevenzione), стоимость за один год добавленной качественной жизни выходит за границу крайне высокой эффективности, и то на 30 тысяч рублей или 5,1%. Показатель даже не приближался к порогу готовности заплатить, поэтому использование высококонцентрированных этиловых эфиров омега-3 ПНЖК (препарат Омакор) после перенесенного инфаркта миокарда для профилактики дальнейших осложнений с экономической точки зрения можно считать, как минимум, эффективным.

Если же для профилактики отбирается меньшая группа, с высоким риском смерти, например, на основе критериев GRACE [26], то стоимость одного добавленного года качественной жизни падает еще сильнее. Так, для пациента с низким систолическим артериальным давлением, признаками сердечной недостаточности, отклонением сегмента ST, наличием биомаркеров некроза и в возрасте 65 лет, стоимость дополнительного года качественной жизни составит всего 73,4 тысячи рублей. Расчет риска повторного инфаркта миокарда и смерти от ССЗ был произведен с помощью калькулятора риска (http://www.gracescore.org/website/webversion.aspx).

Одним из объяснений эффекта высококонцентрированных этиловых эфиров ПНЖК после инфаркта миокарда, как указывалось выше, является возможный антиаритмогенный эффект. Интересно, что использование ПНЖК влияло также на осложнения после аорто-коронарного шунтирования (АКШ). Данные мета-анализа (Costanzo и соавт., 2013 [20]) показали, что преоперативное использование омега-3 ПНЖК значимо снижает вероятность развития в послеоперационном периоде фибрилляции предсердий, в особенности этот эффект был выражен если выполнялось изолированное АКШ (ОШ=0,66, 95%ДИ=0,5...0,87). Фибрилляция предсердий после операции аорто-коронарного шунтирования не только является плохим прогностическим признаком, но и приводит к дополнительным затратам системы здравоохранения. Согласно данным Villareal и соавт. [27], пациенты, у которых развивалась фибрилляция предсердий, проводили в стационаре на 4 дня больше, причем, как показали Mathew и соавт. [28], продолжительность их нахождения в отделении интенсивной терапии была на 13 часов больше. Мы оценили эффект от применения высококонцентрированных этиловых эфиров ПНЖК на расходы системы здравоохранения, если они даются в качестве преоперативной профилактики на основе данных исследования Calo и соавт. [21], где использовался тот же препарат, что и в исследовании GISSI Prevenzione. Было установлено, что 5-дневная профилактика данным препаратом перед выполнением операции приводит к значительной экономии средств системы здравоохранения. Поскольку в исследовании Calo и соавт. [21] применение препарата приводило к уменьшению продолжительности госпитализаций примерно на один день, а стоимость профилактики составила 514,3 руб. на человека, то, учитывая стоимость одного койко-дня это означало экономию в 653,6 руб. на человека. Учитывая, что стоимость одного койко-дня составляет 1298 рублей, это означает сокращение расходов на 50,3% или на 6,1% если рассматривать полную продолжительность госпитализации.

Выводы

Использование высококонцентрированных этиловых эфиров ПНЖК (препарат Омакор) после перенесенного инфаркта миокарда для профилактики дальнейших осложнений с экономической точки зрения является эффективным. Применение этого препарата для профилактики аритмий после аорто-коронарного шунтирования приводит к снижению расходов на лечение – в зависимости от выбранной базы – на 6-50%.

Полученные данные позволяют рекомендовать более широкое назначение препарата Омакор в условиях стационара пациентам, перенесшим инфаркт миокарда, а также в подготовительном и послеоперационном периоде аорто-коронарного шунтирования. Подтверждена целесообразность терапии Омакором на амбулаторном этапе с целью профилактики дальнейших осложнений и предотвращения внезапной сердечной смерти, а также обеспечения оптимального качества жизни пациентов после перенесенного инфаркта миокарда.