Введение

Пристальное внимание к проблеме бронхиальной астмы (БА) у детей со стороны пульмонологов и педиатров связано с высокой распространенностью данного заболевания. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что от 4 до 8% населения страдают БА, в детской популяции этот показатель составляет до 5-10% [4,5, 13]. В 80% случаев, дебютируя в раннем детстве, БА скрывается под масками респираторных инфекций, проявляющихся бронхообструктивным синдромом (БОС) и/или рецидивирующим длительным малопродуктивным кашлем [2,11]. В то же время сами острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) могут выступать в роли триггерного фактора в развитии обострения БА [5,6,9,13]. Однако, в отличие от остро возникшего заболевания, в основе БА лежит хроническое аллергическое воспаление слизистой бронхиального дерева, проявляющееся отеком, гиперсекрецией, бронхоконстрикцией. Данные изменения носят обратимый характер при условии адекватной и регулярной базисной терапии, последняя может обеспечить достижение контролируемого состояния. В противном случае длительное течение заболевания и отсутствие лечения приводит к ремоделированию бронхиальной стенки и необратимым последствиям [5,13].

Сложность диагностики заболевания у детей в возрасте до 5 лет подчеркивается в международном регламентирующем документе GINA 2017, где в основу диагностики положен клинико-анамнестический принцип [21]. Наличие определенной субъективной составляющей как со стороны самих родителей, так и медицинского персонала [23] создает предпосылки для несвоевременного распознавания свистящих хрипов, являющихся одним из критериев БОС. Следовательно, отсутствует фиксация вышеуказанного факта в медицинской документации. С другой стороны, не исключено наличие "кашлевого" варианта БА у детей раннего и преддошкольного возраста [21], что в определенной мере может нивелировать диагностические возможности данных методик. БА – заболевание мультифакториальное [13], формирующееся в процессе роста ребенка под действием причинных факторов [10]. Зачастую, детей с повторяющимися эпизодами БОС на фоне ОРВИ, рецидивами длительного малопродуктивного кашля относят в группу наблюдения как часто и длительно болеющих детей (с рекуррентной инфекцией). При этом остаются своевременно нераспознанными симптомы гиперреактивности бронхиального дерева (ГБД), или БОС, как проявление формирующегося заболевания. Выделение ранних предикторов заболевания (анамнестических и клинических) и включение их в прогностический алгоритм позволит прервать череду событий, неминуемо приводящих к развитию БА.

В практической медицине широко используются прогностические методы –алгоритмы установки диагноза БА у детей, перенесших в течение года несколько эпизодов БОС, например, API (Asthma Predictive Index) [16], алгоритм дифференциального диагноза острого обструктивного бронхита и бронхиальной астмы у ребенка раннего возраста с острой бронхиальной обструкцией на фоне ОРВИ [11,13]. Однако, указанные алгоритмы не включают ряд пре-, интра- и ранних постнатальных факторов, предикторная значимость которых недостаточно изучена и остаётся дискутабельной. К таковым можно отнести повышенную антигенную нагрузку во время беременности, способ родоразрешения, повышенные показатели индекса массы тела (ИМТ) уже в раннем возрасте и др. [1,12,13,17]. Эти факторы не исследованы с точки зрения своей прогностической значимости в ранней (в возрасте до 5 лет) манифестации БА и, соответственно, требуют дальнейших исследований о вкладе их в развитие заболевания. Использование их в совокупности с другими известными факторами позволит в более ранние сроки прогнозировать развитие БА у конкретного ребёнка.

Цель

Разработать модель прогнозирования риска развития БА у детей в возрасте 5 лет и младше на основе выделенных пре-, интра- и ранних постнатальных предикторов заболевания с использованием бинарной логистической регрессии.

Материалы и методы

Для достижения поставленной цели на первом этапе методом сплошной выборки осуществлено одномоментное ретроспективное когортное исследование. В основную группу (группа 1, n=108) были включены дети обоего пола (мальчиков – 61 (56,5%), девочек – 47 (43,5%), наблюдающиеся в детских поликлиниках г. Сургута с дебютом БА в возрасте до 5-ти лет, диагноз был установлен на основании общепринятых критериев, изложенных в Национальной программе "Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика" и GINA [13,21]. В группу сравнения вошли дети обоего пола, которые в возрасте до 5-ти лет имели рецидивы малопродуктивного затяжного кашля и/или БОС, но к 5-ти годам не имели достаточных критериев БА – дети со 2-й группой здоровья, длительный кашель или БОС у которых расценены как проявление или остаточные явления ОРВИ (группа 2, n=73, мальчиков – 38 (52%), девочек – 35 (48%)). С учетом вышеперечисленных критериев включения всего обследован 181 ребенок (99 мальчиков (54,7%), 82 девочки (45,3%)). Комплекс обследования включал в себя сбор анамнеза, изучение медицинской документации (амбулаторные карты, истории болезни), анализ антропометрических показателей, аллергологическое обследование in vitro, функциональное исследование методом компьютерной бронхофонографии (КБФГ) с проведением бронходилатационного теста; по показаниям – проведение рентгенографии органов грудной клетки, консультации аллерголога, пульмонолога. От всех родителей было получено добровольное информированное согласие на проведение исследования, которое также одобрено локальным этическим комитетом Сургутского государственного университета.

Для выявления ранних предикторов заболевания в обеих группах нами проанализированы 50 факторов, возникающих на различных этапах развития плода и ребенка (пери-, интра- , и ранние постнатальные), а также наследственная отягощенность по атопии, динамика антропометрических показателей (интегрирующий показатель – ИМТ). Из клинических факторов: количество респираторных заболеваний, причинно-значимая связь кашля, симптомы ГБД и другие факторы. Для построения прогностической модели использовали следующие методы: факторный анализ с последующим расчетом вероятности развития события (p) методом бинарной логистической регрессии [7].

На втором этапе для оценки качества полученной модели прогнозирования производился расчет чувствительности (Se), специфичности (Sp), прогностической значимости положительного и отрицательного результата (PVP и PVN, соответственно) [15] на отдельной группе детей в возрасте 0-5 лет (n=48, мальчиков – 28 (58,3%), девочек – 20 (41,7%)), которые обращались в поликлинику №5 или поступали в детский стационар Сургутской городской клинической больницы в период с ноября 2016 г. по апрель 2017 г., основным проявлением заболевания у которых был длительный (рецидивирующий) малопродуктивный кашель и/или БОС не установленной на период обращения за медицинской помощью природы. Средний возраст в Ме (Q1 – Q3) пациентов составил 4,3 (2,7-5) лет. Статистическую обработку данных проводили на персональном компьютере с помощью пакета прикладных программ Microsoft Office XP.

Изначально полученные клинико-анамнестические признаки (далее – Переменные) обозначены математически в виде (х1, х2, х3.......х50). Учитывая большое количество рассматриваемых Переменных, для выделения наиболее значимых, а также определения структуры взаимосвязей между ними был применен факторный анализ, позволяющий описать объект измерения всесторонне, компактно и в тоже время выявить скрытые переменные факторы, отвечающие за наличие линейных статистических корреляций между ними, как следствие – получить простую и наглядную структуру факторов, максимально отражающих все перечисленные свойства. После объединения коррелированность переменных внутри каждого фактора между собой увеличивается.

Для этого на шаге 1 был произведен расчет коэффициента корреляции (α) для каждой Переменной (х1, х2, х3.......х50) в отдельности.

Шаг 2 – выделение новых факторов, включающих главные компоненты (Переменные) производилось по формуле (1):

В результате мы получили новые факторы (модели), в действительности, являющиеся линейными комбинациями 50 исходных переменных.

Шаг 3 – определение необходимого количества факторов для последующего бинарного логистического регрессионного анализа. По критерию Кайзера, для описания 76% дисперсии достаточно 18 факторов (F1, F2, F3...... F18), т.к. включение большего числа факторов не несет информативной нагрузки и не изменяет прогноз. Для дальнейших расчетов проведено преобразование коэффициентов корреляции методом вращения Варимакс (табл. 1). Проведенный факторный анализ позволил минимизировать количество переменных и выделить наиболее значимые факторы, включающие предикторы формирования БА.

Используя бинарный логистический регрессионный анализ, из 18 полученных факторов выявлены наиболее значимые, определяющие возможное развитие БА у детей с рецидивирующим малопродуктивным кашлем в исследуемой выборке. Анализ взаимосвязи между одним качественным признаком, выступающим в роли зависимого, результирующего показателя – в данном случае возникновение или отсутствие БА, и подмножеством количественных и качественных факторов (независимых предикторов) проводился с пошаговым алгоритмом включения факторов, который ранжирует признаки в соответствии с их вкладом в модель [3,8,15].

На основе данных факторов рассчитана вероятность развития события p по формуле: р=1/(1+еxp ᵝ) (2), где p – вероятность развития события, ß – зависимая переменная, рассчитанная по формуле: ß = а + а1 × F1 + а2 × F2 + a3 × F3 + а7× F7 + а2 × F9

Результаты и их обсуждение

Перед проведением математической обработки полученных анамнестических и клинических данных был определён следующий прогностический порог развития БА у ребёнка с рецидивами длительного малопродуктивного кашля и/или БОС: высокая (0,5 < р ≤ 1,0) и низкая (0,0 ≤ р ≤ 0,5) вероятность развития заболевания. Всего было произведено 8 последовательных шагов включения и исключения факторов. Относительный вклад отдельных предикторов выражали величиной статистики Вальда Хи-квадрат (χ²). В качестве критерия согласия реального распределения наблюдений по отдельным градациям признака на основе уравнения логистической регрессии использовался показатель согласия (процент корректных результатов в новой классификации) – чем ближе к 100%, тем выше качество модели. Наиболее оптимальной признана модель на шаге 5, в которую вошли предикторы, соответствующие следующим факторам: F1, F2, F3, F7, F9.

Для описания модели прогнозирования в качестве примера в таблице 1 представлены 5 главных факторов из числа генетических, а также пре-, интра- и ранних постнатальных, включающих наиболее значимые предикторы с коэффициентом корреляции больше 0,4.

Таблица 1. Прогностическая значимость ведущих предикторов формирования БА в возрасте до 5-ти лет с учётом пре-, интра- и ранних постнатальных факторов

Нами установлены предикторные факторы, сочетание которых в ранее описанных моделях прогнозирования не встречались. Метод бинарной логистической регрессии позволил выделить анте-, интра- и постнатальные предикторы, что может позволить предсказать развитие событий уже на этапе раннего развития ребенка, что особо актуально для детей с наследственной предрасположенностью по атопии.

Особый интерес представляют предикторы, напрямую не связанные с развитием сенсибилизации, но за счет общих механизмов формирования БА, имеющих определенное влияние на поддержание воспаления в слизистой оболочке бронхиол. Одним из таких предикторов является повышенный ИМТ. Широко дискутируется вопрос сочетания двух патологий – ожирения и БА [12], в 12 работах из 13, в том числе в 5-ти, проведенных на детях, показано увеличение случаев астмы у тучных лиц или лиц с избыточной массой тела [12,18,19,20,25]. По данным разных авторов исследована взаимосвязь быстрых темпов роста ИМТ и развития БА, по одним имеются указания на то, что быстрый рост ИМТ в течение первых 2 лет жизни повышает риск астмы в возрасте до 6 лет [24], по другим стоит обращать внимание на повышенный ИМТ в возрасте 2-3 лет [21]. Нами продемонстрирована линейная взаимосвязь фактора повышенного ИМТ в 1 год с повышенным ИМТ на втором и последующих годах. Таким образом, увеличенный ИМТ на первом году уже должен являться маркером неблагополучия в отношении реализации БА в последующем. При анализе антропометрических данных детей исследуемых групп в 1 и 2 года получено следующее соотношение – 26 (24%) детей с повышенным ИМТ в 1 и 2 года в 1-ой группе, против 7 (9%) детей из 2-ой группы, p≤0,05.

Роль наследственной отягощенности неоспорима, в многочисленных исследованиях рассмотрена доля вклада отягощенности как по атопии в целом, так и по БА со стороны матери и/или отца и, соответственно, суммарный эффект при наличии отягощенности по обеим линиям [9]. У наблюдаемых пациентов аллергоотягощенность со стороны матери и/или отца в 1-ой группе составила 69 (63,8%), во 2-ой группе – 19 (26%), p < 0,05. Факт того, что при наличии наследственной отягощенности у части лиц БА не развивается, указывает на необходимость оценки различных взаимосвязей причинно-значимых внешнесредовых факторов. Так, рассмотренные нами предикторы формирования БА в виде повышенной антигенной нагрузки на различных этапах формирования плода и новорожденного показали особую значимость, увеличивая риск развития БА до 5 лет. В связи с накоплением новых данных о роли влияния употребления облигатных аллергенов во время беременности отмечается неоднозначная точка зрения ученых по данному вопросу [1]. Нами продемонстрирована положительная корреляция между повышенной антигенной нагрузкой в перинатальном периоде и риском развития БА. Наиболее значимым оказалось влияние приема мультивитаминных комплексов, а также сочетание 2-х любых факторов (употребление облигатных аллергенов и/или комплексных витаминных препаратов и/или любых негормональных лекарственных средств): в 1-ой группе у 74 (68,5%) и 40 (37%) женщин соответственно, против 21 (28,7%) и 17 (23%) матерей из 2-ой группы, р<0,05.

Обращает на себя внимание установленная взаимосвязь между наличием гестоза и риском развития заболевания. Гестоз второй половины беременности, в генезе которого основным звеном является генерализованный спазм периферических сосудов, как следствие приводящий к фетоплацентарной недостаточности, оказывает негативное влияние на плод. При анализе биологического анамнеза не установлено статистической разницы по частоте встречаемости позднего гестоза у женщин 1-ой и 2-ой групп (71 (65,7%) и 50 (68,4%)) соответственно, р>0,05. Однако, при рассмотрении позднего гестоза в сочетании с такими факторами риска, как: отягощенность по материнской линии БА и аллергии или БА по обоим родителям; повышенная аллергенная нагрузка на плод в виде употребления беременной облигатных аллергенов, комплекса мультивитаминов и лекарственных препаратов; введение иного питания в первые дни жизни ребенка кроме грудного молока приводит к повышенному риску развития БА в дальнейшем.

Оценка вклада антигенной нагрузки в виде смешанного или искусственного вскармливания на риск развития БА проведена в различные периоды на первом году жизни. Перевод на смешанное (искусственное) кормление в возрасте: до 3-х месяцев в 1-ой группе отмечался у 9 (8%), во 2-ой группе – 4 (5,4%), р > 0,05; с 3-х – 6-и месяцев 31 (28,7%) – в 1-ой группе и 13 (17,8%) – во 2-ой группе, p > 0,05; с 6-и месяцев 27 (25%) и 23 (31,5%), p > 0,05 соответственно в 1-ой и 2-ой группах. Наибольшее значение в качестве возможного пускового механизмам в развитии БА показало употребление иной пищи кроме грудного молока в первые часы (дни) после рождения [22]: 70 (64,8%) в 1-ой группе и 28 (25,9%) во 2-ой группе, р<0,01. Таким образом, необходим взвешенный подход к решению вопроса "докармливания" ребенка в родильном доме, особенно – при наличии вышеуказанных факторов риска, и делать это исключительно при наличии противопоказаний к грудному вскармливанию со стороны матери или ребенка.

Ведущим патогенетическим звеном БА является ГБД, имеющая в том числе и наследственный характер [10,14]. ГБД необходимо рассматривать во взаимосвязи с такими триггерами, как вирусная инфекция. Часто повторяющиеся эпизоды ОРВИ, с одной стороны, являются пусковым механизмом воспаления, с другой – регулярно поддерживают ГБД [5,14], формируя замкнутый "порочный круг". Показана роль частой респираторной инфекции на 2-3 и 3-4 годах: в 1-ой группе – 74 (68,5%) и 67 (62%), соответственно; во 2-ой группе – 5 (6,8%) и 1 (1%), соответственно, р<0,01 при межгрупповых сравнениях.

Несмотря на неоднозначную точку зрения по механизму воздействия оперативного родоразрешения (кесаревого сечения) на развитие БА [17,21], показана провоцирующая его роль, в то время как физиологические роды оказывают протективное действие в отношении БА. В 1-ой группе 24 (22%) ребёнка рождены оперативным путем, во 2-й – 12 (16,4%).

Сказать с определенной долей вероятности, что конкретно является пусковым механизмом в развитии череды событий формирования БА, не представляется возможным. Поэтому важен учёт всех прогностически значимых предикторов в их совокупности.

Таким образом, прогнозирование формирования БА у детей с рецидивирующим малопродуктивным кашлем и/или БОС выглядит следующим образом:

где F1, F2, F3, F7, F9, расчет автоматизированный по формуле (1).

Для приведенных предикторов градация "1" предполагала наличие у больного данного признака, "0" – его отсутствие. Далее, по формуле (2) автоматизированным способом рассчитывалась вероятность развития события. За точку разделения было выбрано значение p=0,5. О вероятности принадлежности к первой группе (высокий риск развития БА) свидетельствовало значение р > 0,5, в противном случае больной с эпизодами малопродуктивного кашля или БОС относился ко второй группе (риск развития БА отсутствует). В результате полученной модели с вероятностью 96,1%, мы можем говорить о риске формирования БА.

Для проверки качества модели, то есть насколько полученное теоретическое распределение соответствует экспериментальному, применялась логарифмическая функция правдоподобия и коэффициент детерминации R2 Кокса-Снелла. Полученное значение коэффициента детерминации R2 выше 0,6 (0,685), что свидетельствует об адекватной работе модели на "шаге 5". Малое значение функции правдоподобия " " (35,036), высокая чувствительность метода (Se) 90%, специфичность (Sp) – 90%, также подтверждает высокое качество модели.

Использование разработанной прогностической модели на отдельной группе детей в возрасте 5-ти лет и младше с рецидивами малопродуктивного затяжного кашля и/или БОС позволило установить её высокую диагностическую эффективность (табл. 2).

Таблица 2. Операционные характеристики и прогностичность разработанной модели прогноза БА у детей в возрасте 5-ти лет и младше с рецидивами малопродуктивного кашля и/или БОС

Из 48-ми у 23-х детей установлена высокая вероятность развития БА (0,5 < р ≤ 1,0) , у 25-ти – низкая (0,0 ≤ р ≤ 0,5). При этом все 48 детей осмотрены аллергологом и пульмонологом, им проведена КБФГ с бронходилатационным тестом, осуществлено аллергологическое обследование in vitro. У 17-ти детей с установленной на основе прогностической модели высокой и у одного с низкой вероятностью формирования БА таковая диагностирована после углублённого обследования. В то же время у 24-х с низкой и у 6-ти детей с высокой вероятностью развития БА таковая отвергнута в реальности.

Клинический пример №1. Мальчик Б., 4 г. 3 мес. Впервые наблюдался в возрасте 3 лет 5 мес., когда был госпитализирован в педиатрическое отделение №4 СГКБ №1 с жалобами на малопродуктивный кашель в течение 1-о месяца после перенесенной ОРВИ. Для расчета вероятности риска развития заболевания анамнестические данные были занесены в таблицу Excel от х1 до х50, наличие признака обозначалось "1", отсутствие клинико-анамнестического признака "0". Из анамнеза известно, что ребенок от II беременности, протекавшей на фоне раннего токсикоза (х6=1), угрозы прерывания беременности в 12 недель, гестоза 2-ой половины (х7=1), во время беременности мать принимала мультивитамины с 12 недели и до конца беременности (х9=1), роды оперативные в 40 недель (х15=1), масса при рождении 4 кг 50 г (х21=1), ИМТ в 1 и 2 года соответствовал норме (х 22, х25=1), ребенок в раннем неонатальном периоде (во время пребывания в родильном доме) получал АМС (х28=1), вскармливание грудное до 1 г. 2 мес. Наследственность не отягощена (х1, х2, х3, х4, х5 = 0). Ребенок с 1 г. 8 мес. посещал детское дошкольное учреждение. С 2 лет 6 мес. наблюдался как часто длительно болеющий (х42, х43 = 1). Со слов матери эпизоды длительного кашля повторные, ранее отмечала связь кашля с перенесенной ОРВИ, при последующих эпизодах четкой связи с респираторной инфекцией не прослеживала, отмечала усиление кашля на смену температуры окружающего воздуха (х49, х50=1). Далее на основании занесенных признаков проводился факторный анализ, автоматизированным способом рассчитывался по формуле (1) были получены значения F1=0,18811, F2=0,13612, F3=0,67371, F7=0,16330, F9=-0,18642, далее по формуле (2) установлена вероятность развития заболевания р=1, т.е. с точностью 96,1% ребенок имеет высокий риск развития БА. Это явилось поводом для углубленного обследования у аллерголога-иммунолога, пульмонолога. В ходе динамического наблюдения установлено: по результатам компьютерной бронхофонографии (КБФГ) – наличие скрытой бронхобструкции (акустический компонент работы дыхания (АКРД)=0,87 мкДж, проба с бронхолитиком положительная – частичная обратимость (ΔАКРД – 75%); уровень общ. IgE=315 МЕ/мл. Ребенку был выставлен диагноз БА, атопическая, легкая интермиттирующая.

Клинический пример №2. Девочка М., 5 лет 1 мес. В возрасте 2 лет 9 мес. впервые обратилась в детскую поликлинку с жалобами на длительный кашель, сохраняющийся в течение 1 месяца после перенесенной ОРВИ. Из анамнеза известно: ребенок от I беременности, протекавшей на фоне раннего токсикоза (х6=1), употребления облигатных аллергенов с пищей (х11=1), роды в 39-40 нед. физиологические (х15=1), масса при рождении 3400 г (х20=1), ИМТ в 1 и 2 года не повышенный (х22, х25=1), ребенок с 6 месяцев переведен на искусственное вскармливание (х31=1). Аллергоанамнез отягощен, у матери отмечается аллергический риноконъюнктивит (х1=1). На первом году жизни у девочки отмечались проявления атопического дерматита (х38=1).

На основании занесенных признаков проведен факторный анализ, автоматизированным способом по формуле (1) рассчитаны и получены значение F1=-2,059490382, F2=2,43248069, F3=0,451988369, F7=-0,199742356, F9=1,86848361. Значения факторов подставлены в формулу (2) и получена вероятность развития заболевания р=0, с точностью 96,1% ребенок не имеет риска развития БА в раннем возрасте. По результатам дополнительного обследования: АКРД в высокочастотном спектре = 0,08 мкДж (соответствует норме), бронходилатационная проба не проводилась т.к. не установлен скрытый бронхоспазм, общ. IgE – 135 МЕ/мл. Динамическое наблюдение в течение 2-х лет показало, что у ребенка отмечались эпизоды ОРВИ с эпизодически сохраняющимся длительным продуктивным кашлем в период реконволесценции без проявлений бронхообструкции и отсутствия типичной картины БА. Таким образом, несмотря на наследственную предрасположенность по атопии по материнской линии, с высокой степенью вероятности установлен минимальный риск ранней манифестации БА (до 5-и лет). Причиной этого можно считать отсутствие влияния установленных нами наиболее значимых средовых предикторов заболевания.

Заключение

Полученная математическая модель позволяет выявить совокупность ранних предикторных факторов, влияющих на формирование БА и прогнозировать вероятность развития заболевания у детей с периодами длительного малопродуктивного кашля и/или эпизодами БОС. Клинико-анамнестический подход, положенный в основу модели является неинвазивным и простым в применении. Автоматизированный расчет вероятности наступления события упрощает применение данной модели в практической деятельности врача. Использование метода позволяет с высокой степенью вероятности установить группу риска по ранней (до 5-ти лет) манифестации БА у детей с указанными ранними предикторами для направления на углублённое обследование с целью своевременной диагностики БА.